ANGIOEDEMA HEREDITARIO Y ADQUIRIDO

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Dr. Fabián Ocampo Bustos.

Residente 2. Postgrado de Dermatología

Servicio de Dermatología “Dr. Wenceslao Ollague Loaiza”. Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo. IESS. Guayaquil- Ecuador.

RESUMEN

El término angioedema se emplea para designar un intenso edema de la dermis, del tejido celular subcutáneo o de la submucosa (1). Este edema puede incluir los tractos respiratorio y gastrointestinal.

En ocasiones, el angiodema es producido por un defecto congénito o adquirido en el inhibidor del primer componente activado del sistema del complemento (C1IHN).

La deficiencia genética del C1INH produce una enfermedad llamada angioedema hereditario (AEH).

Existe un tipo no hereditario de deficiencia de este inhibidor, que se denomina  deficiencia adquirida de C1INH (2).

INTRODUCCIÓN

El angioedema es una reacción que ocurre en la hipodermis y en los tejidos de las submucosas (2).

Según sus antecedentes hereditarios puede ser clasificado de la siguiente manera.

1. Angioedema familiar.

Angioedema hereditario

Tipo I: disminución de la síntesis de C1-INH.

Tipo II: C1-INH inactivo.

Angioedema familiar vibratorio.

2. Angioedema adquirido.

 Causas alérgicas.  

 Sustancias liberadoras de histamina.

 Estimulación física.
 Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.

 Enfermedades por inmunocomplejos.

 
  ­  Déficit adquirido de C1-INH.
  ­  Tipo I: enfermedades linfoproliferativas u otras enfermedades sistémicas. 
  ­  Tipo II: anticuerpos anti-C1-INH.
  ­  Angioedema episódico con hipereosinofilia.
  ­  Déficit de carboxipeptidasa-N.

  ­  Déficit de inactivador de C3b.
    ­Angioedema idiopático (3)

El angioedema hereditario por una deficiencia en el gen que controla una proteína sanguínea llamada inhibidor C1 (C1INH) se caracterizada por episodios de edema en diferentes partes del cuerpo, particularmente en manos, pies, cara y vías respiratorias, acompañados en ocasiones de dolor abdominal, náuseas y vómitos (4).

En muchos casos no es posible establecer evidencias claras de herencia y las conclusiones con respecto a la etiología y a la patogenia son erróneas debido a que esos síntomas pueden también ser producidos por alergias.

El angioedema  por deficiencia adquirida del C1INH es clínicamente  muy similar, pero aparece a mayor edad y se asocia con procesos linfoproliferativos sin antecedentes familiares de esta patología (2).

ANGIOEDEMA FAMILIAR.

ANGIOEDEMA HEREDITARIO.

Déficit heredado del inhibidor del primer componente del complemento que produce un edema transitorio de la piel, el tracto gastrointestinal y la porción superior del tracto respiratorio (5).

HISTORIA:

- Robert Graves en 1843 lo describió por primera vez en sus lecturas clínicas.

- Quincke en 1882 comunicó tumefacciones circunscriptas en dos generaciones de una misma familia.

- Osler denominó a esta entidad edema angioneurótico hereditario y señaló que el angioedema en ciertas circunstancias parece asociarse con un claro patrón de herencia.

- Donaldson y Evans demostraron que el suero de estos pacientes carecía de la proteína C1INH.

GENÉTICA:

El angioedema hereditario por deficiencia del C1INH se hereda con carácter autonómico dominante, sin embargo un 10% de los nuevos pacientes son mutantes con dos padres normales. Estos mutantes pueden transmitir su defecto en forma dominante.

El C1INH pertenece a la superfamilia de inhibidores de proteasas denominadas serpinas.

Se sintetiza principalmente en los hepatocitos pero también puede ser sintetizado en los monocitos sanguíneos, en los fibroblastos de la piel y en las células del endotelio umbilical.

El gen que codifica el C1INH se localiza en el brazo largo del cromosoma 11 y codifica una proteína de cadena única compuesta por 478 residuos de aminoácidos.

Existen dos variantes genéticas de angioedema hereditario:

TIPO I:

Representa el 85% de los casos, tienen un gen C1INH normal y un gen anormal o no expresado, lo que ocasiona que exista un nivel bajo ( 5 a 30% de lo normal)  de proteína C1INH en sangre.

TIPO  II:

El 15% de los pacientes pertenecen a este tipo, muestran un gen normal y uno anormal expresado, que produce la síntesis de una proteína no funcional(2).

PATOGENIA:

Los pacientes con esta patología tienen una deficiencia en el gen que controla una proteína sanguínea llamada C1 Inhibidor (C1INH). Este defecto genético trae como consecuencia la producción insuficiente o el mal funcionamiento de esa proteína. El C1 Inhibidor ayuda a regular las complejas interacciones bioquímicas de nuestro sistema inmunológico o sea aquellas que están involucradas en la defensa contra enfermedades, el control de las inflamaciones y la coagulación. Hay mas de 20 proteínas que interactúan dentro del sistema del complemento, el C1 Inhibidor, es precisamente la proteína que ayuda a mantener la estabilidad de este sistema. La producción insuficiente o el mal funcionamiento del C1 Inhibidor impide que éste realice adecuadamente su función reguladora, provocando un desequilibrio bioquímico que trae como consecuencia la producción innecesaria de péptidos. Estos péptidos inducen a los capilares a liberar líquidos en los tejidos de alrededor causando de esta manera, el edema (6).

El déficit de esta proteína permite la activación del componente C1 del complemento por enzimas proteolíticas como plasmita y trombina y la generación de bradicinina por acción de la calicreína sobre el cininógeno (fig 1) (7).

Parece ser que mediante un estímulo externo (traumatismo, infecciones, intervenciones dentarias, estrés) se activaría el factor Hageman, que en ausencia de este inhibidor provocaría una activación excesiva del sistema de coagulación (vía intrínseca), el sistema de las cininas (bradicinina), el sistema fibrinolítico y el sistema del complemento, ocasionando con ello el desarrollo del edema (2).

CLÍNICA:

Suele afectar cara y extremidades, predomina en párpados y labios, puede causar disfunción respiratoria o gastrointestinal (8).

El angioedema hereditario está caracterizado por edema subepitelial, circunscripto, recidivante.

No hay prurito ni dolor, más que el producido por la distensión de la piel y el tejido subcutáneo.

Puede estar precedido por un eritema macular leve a serpiginoso.

La piel se engrosa progresivamente en horas, para retornar a la normalidad en 24 a 72 horas.

Las lesiones pueden ser de unos centímetros o comprometer toda una extremidad.

La tumefacción de la cara y los labios (fotos 1-2) puede comprometer las vías aéreas superiores. Puede presentarse a nivel del cuello (foto 3).

El angioedema del intestino delgado se asocia con dolores cólicos intensos. El compromiso del colon puede manifestarse con una diarrea acuosa copiosa (2).

Foto 1. Angioedema hereditario	Foto 2. Angioedema hereditario

Foto 3. Angioedema hereditario a nivel de cuello

DIAGNÓSTICO:

La mayoría de los casos de Angioedema no son hereditarios dado que están causados por otros factores que no son la deficiencia en el C1 Inhibidor. El diagnostico de angioedema hereditario solo se confirma mediante análisis de laboratorio o exámenes genéticos. Hay dos análisis de sangre específicos para confirmar el diagnostico de esta patología.

1). C1- inhibidor cuantitativo- antigénico
2). C1- Inhibidor funcional

Tradicionalmente, esta enfermedad ha sido clasificada en dos tipos. La forma más común de esta enfermedad - Tipo I - se caracteriza por bajos niveles cuantitativos de C1 inhibidor y afecta a alrededor del 85 % de los pacientes. El Tipo II de  afecta al otro 15 % de los pacientes y se caracteriza por niveles normales o elevados del C1 Inhibidor, pero este no funciona normalmente.

TRATAMIENTO:

Hay tres tipos de tratamientos para los pacientes de Angioedema Hereditario

1) Tratamiento preventivo a largo plazo

2) Tratamiento preventivo a corto plazo.

3) Tratamiento agudo

No todos los pacientes requieren tratamiento continuo o prolongado. En algunos pacientes los ataques son leves o muy poco frecuentes y no se requiere de este tipo de tratamiento. Los profesionales recomiendan tratamiento a largo plazo a aquellos pacientes que tienen más de un ataque por mes, o para aquellos que creen que la enfermedad interfiere significativamente con su estilo de vida. Las drogas actualmente usadas para el tratamiento preventivo a largo plazo son los andrógenos atenuados como el danazol, stanozolol y oxandrolone. Estos agentes producen un aumento en los niveles del C1 Inhibidor, aunque el mecanismo exacto de cómo lo hacen todavía no ha sido claramente definido.  

La literatura medica y la experiencia profesional confirma que los corticoides, antihistamínicos, y la epinefrina no son eficaces en el tratamiento del angioedema producido por deficiencia del C1 Inhibidor. De todas maneras un estudio reciente demostró la eficacia de inhalar epinefrina para evitar la total obstrucción de las vías respiratorias.

El tratamiento a corto plazo es necesario par aquellos pacientes que no requieren tratamiento continuo pero que tienen que someterse a procedimientos dentales o cirugías. Actualmente se recurre a la terapia con andrógenos en forma diaria una semana antes y una después de una cirugía. Para procedimientos de emergencia, se puede transfundir plasma fresco para evitar crisis.

El concentrado de C1 Inhibidor es el tratamiento de elección en los casos agudos. El plasma fresco es usado con efectividad por algunos profesionales, pero hay opiniones encontradas al respecto porque existe la posibilidad de agravar el ataque. El tratamiento con C1 Inhibidor logra reducir el angioedema en 30 minutos a dos horas, con una total remisión de los síntomas en 24 horas.

La terapia efectiva para el tratamiento agudo en caso de edema laríngeo es la administración del Concentrado de C1 Inhibidor. Mantener abierto el pasaje de aire es la prioridad fundamental en los casos de edema de laringe.En caso de falta de este concentrado debe utilizarse plasma fresco congelado. En caso de edema instestinal, el tratamiento debe constar de una agresiva terapia analgésica y de reposición de líquidos ya que en muchos casos el paciente se puede llegar a deshidratar o sufrir un shock hipovolémico. Es también necesario administrar al paciente una medicación que ayude a reducir las náuseas y los vómitos (6).

ANGIOEDEMA FAMILIAR VIBRATORIO.

Es una forma poco frecuente de urticaria- angioedema.

Los estímulos pueden ser correr o usar máquinas vibradoras como cortacéspedes y motocicletas.

Aparece con tumefacción subcutánea pero sin habones.

Puedes ser adquirido o familiar (2).

En cuanto a la patogenia, se encontró elevaciones transitorias de la histamina plasmática en el suero de estos pacientes, posiblemente por acción de la IgE.

Evitar la causa desencadenante es fundamental en esta patología.

ANGIOEDEMA ADQUIRIDO (Foto 4).

Foto 4. Angioedema adquirido en párpados

CAUSAS ALÉRGICAS.

Todas las causas de urticaria alérgica aguda pueden causar angioedema en mayor o menor proporción. Son secundarios a mecanismos de hipersensibilidad mediados por IgE, y se observan con más frecuencia en pacientes atópicos.

Las causas más frecuentes son:

Fármacos: son la causa más frecuente; los principales son: penicilinas, cefalosporinas, derivados sintéticos.

También quimioterápicos como sulfamidas, isoniazida, griseofulvina.

Hormonas como la insulina, ACTH.

Hipnóticos, analgésicos, barbitúricos, carbamazepina.

Alimentos: más frecuente en niños. Así tenemos:

Proteínas animales, frutas, vegetales y especias, estimulantes como cacao y algunos vinos, conservantes y colorantes como la tartrazina, vitamina B1, vitamina B2.

Antígenos asociados a infecciones e infestaciones:  poco frecuente, los factores ocasionalmente implicados son las infecciones estreptocócicas  e infestaciones por helmintos.

Inhalantes: muy rara, destacan los pólenes, cigarrillos, proteínas del polvo y perfumes.

Antígenos relacionados con picaduras de insectos: avispas y abejas.

Vacunas y sueros: los más frecuentes son el toxoide tetánico, la vacuna de la fiebre amarilla.

El pronóstico es bueno, excepto cuando se asocia a edema laríngeo.

SUSTANCIAS LIBERADORAS DE HISTAMINA.

Existen sustancias  con capacidad de liberar histamina por causas no alérgicas, ocasionando reacciones anafilactoides o pseudoalérgicas.

La aspirina y otros AINES son responsables del 1% de los casos.

El posible mecanismo sería la inhibición de la ciclooxigenasa, que derivaría el metabolismo del ácido araquidónico hacia la vía de la lipooxigenasa con aumento de los leucotrienos.

Los opiáceos, los contrastes radiológicos, los anestésicos locales, la rifampicina y la ciprofloxacina tienen capacidad directa para liberar histamina de los mastocitos.

Alimentos como el vino tinto y el queso tienen aminas vasoactivas como la histamina (2).

ESTIMULACIÓN FÍSICA. 

Muchos estímulos físicos son capaces de inducir urticaria angioedema, entre los principales asociados con angioedema  tenemos:

Inducido por el frío: los ataques pueden aparecer minutos después de la exposición de alimentos o líquidos fríos, frío local o ambiental.

Experimentalmente se encontró liberación de histamina en la circulación, factores quimiotácticos para eosinófilos y neutrófilos, así como leucotrienos.

Se describieron formas de urticaria por el frío heredadas en forma dominante.

Inducido por la luz solar: a los pocos minutos de exposición al sol o a fuentes de luz artificaiales puede desarrollarse angioedema  con broncoespasmo.

Se considera idiopático, pero se supone que ciertos cromóferos de la sangre se convierten en fotoalérgenos, un tipo de fotoalérgeno es operativo mediante IgE y un segundo es inespecífico.

Inducido por calor: O colinérgico después de aumento de la temperatura interna del cuerpo como al recibir un baño o una ducha calientes y cuando existen episodios de fiebre.

Por estimulación se encontraron aumentos de histamina y factores quimiotácticos para neutrófilos y eosinófilos en sangre.

Se comunicaron casos familiares de urticaria colinérgica  en hombres de cuatro familias con aparente patrón autonómico dominante.

Angioedema vibratorio: puede ser un transtorno idiopático adquirido en asociación con urticaria colinérgica pero también de causa hereditaria.

ANGIOEDEMA POR IECA.

Puede aparecer en uno o dos pacientes de cada 1000 tratados por año, estimación que puede ser demasiado baja.

Pueden aparecer meses o años después de iniciado el tratamiento.

El mecanismo implicado es el aumento local de la bradicinina hidrolizada en forma normal por  la enzima convertidota de angiotensina.

DÉFICIT ADQUIRIDO DE C1INH.

Aparece más tarde que el déficit heredado, entre la quinta y sexta décadas de la vida.

Sus manifestaciones clínicas incluyen edema subcutáneo no pruriginoso sin urticaria, con compromiso del tracto respiratorio superior y gastrointestinal, es decir similares a las del angioedema hereditario.

En esta patología no existen antecedentes familiares.

Pueden diferenciarse porque en la forma adquirida existen niveles bajos del factor C1 del complemento, mientras que en la hereditaria se encuentra dentro de límites normales (2).

Existen varios subtipos:

Tipo I asociado a procesos linfoproliferativos B: se debe al consumo de complemento por inmunoglobulinas dirigidas contra el anticuerpo monoclonal expresado en las células malignas.

Tipo II secundario a la producción de anticuerpos contra el C1INH: en algunos casos de LES.

ANGIOEDEMA EPISÓDICO CON HIPEREOSINOFILIA.

Se caracteriza por episodios  recurrentes de  angioedema y urticaria con fiebre, eosinofilia e infiltrado eosinófilo en la dermis.

Generalmente responden al tratamiento con corticoides (1).

ANGIODEMA IDIOPÁTICO.

En la mayoría de los casos se desconoce la causa de los episodios crónicos de angioedema urticaria. En algunos pacientes se han comunicado anormalidades del sistema del complemento.

ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL ANGIOEDEMA.

Piel: edema subcutáneo.

Laringe: espongiosis de las células epiteliales de la mucosa con formación de vacuolas citoplasmáticas y edema de la submucosa.

Yeyuno: Edema de la lámina propia.

En la submucosa no hay edema.

El aumento de la permeabilidad vascular se produce por creación de aberturas entre las células endoteliales en las vénulas poscapilares  (2).

BIBLIOGRAFÍA 

1. L. Iglesias Díez, A. Guerra Tapia, P.L. Ortiz Romero. Tratado de                 Dermatología. Segunda edición. Madrid España. McGRAW-HILL/INTERAMERICANA DE ESPAÑA, S.A.U. 2004.

2. Fitzpatrick. Dermatología en Medicina General. Quinta edición. Tomo II.         Argentina. Editorial Médica panamericana. 2001.

3. Aula acreditada. Programa anual 2000. 2001 de formación continuada acreditada para Médicos de atención primaria. Actualización en urticarias. Etiopatogenia de la urticaria y del angioedema.

www.medynet.com/elmedico/aula/tema1/urticarias_2.htm

4.  Enfermedades. Angioedema hereditario.( ICD-10: T78.3).

 www.iqb.es/monografia/diseases/e020_01.htm

5. Anthony du Vivier. Atlas de Dermatología Clínica. Segunda edición. Madrid. División de Times Mirror de España. 1995.

6. Asociación argentina de angioedema hereditario. Angioedema hereditario. 2005.

www.angioedemahereditario.com/aeh3.dwt.

7. Jean L. Bolognia, Joseph L. Jorizzo. Dermatología. Volumen uno. España. Elsevier España S.A. 2004.

8.  Arenas. Dermatología Atlas Diagnóstico y tratamiento. Segunda edición. México.  McGRAW-HILL/INTERAMERICANA. 1996.