Es util la relación AST/ALT en el diagnóstico de esteatohepatitis no alcoholica (NASH)  

Jaime Benites Solis, MD;  Killen Briones Claudett, MD; Mónica Briones Claudett, MD. 

Objetivo: El propósito de este estudio fue determinar si la relación AST/ALT puede ser usada como un guía para él diagnóstico  de enfermedad hepática  no alcohólica.

Diseño: Estudio prospectivo y observacional

Paciente:  53 pacientes.

Lugar: Consultorio ambulatorio Hospital Miguel H. Alcívar , Guayaquil-Ecuador

Serie de 62 pacientes fueron incluidos. 

Material y métodos

Las características demográficas, clínicas y de laboratorio de 62 pacientes con diagnóstico final de NASH, entre Febrero de 1996 y Agosto 2001, en el consultorio ambulatorio de clínica de nuestro hospital, fueron evaluadas.  El diagnóstico de enfermedad hepática  alcohólica  fue basado en la exclusión de otras causas y una significativa historia de consumo de alcohol.  El diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica fue basado en la exclusión de otras causas de enfermedad hepática y una elevación de las enzimas hepáticas  AST, ALT, con  una relación AST/ALT menor a 1. 

Resultados

53 pacientes con  diagnóstico presuntivo de NASH fueron estudiados de los cuales 23(43.40%) fueron hombres y 30(56.60%) mujeres, la edad promedio fue de 45.64 (Rango: 16-82), los factores asociados más frecuentes a la posible presencia de NASH fueron: dislipidemias 30(56.60%) y diabetes mellitus tipo II 5 (9.40%).  Al valorar la presencia de hígado graso por Eco se encontró: No presencia de hígado graso en 31(60.80%) y presencia de hígado graso en 20 (39.20%).  10 pacientes tuvieron una relación  AST/ALT >1 y 43 pacientes una AST/ALT < 1.  El riesgo relativo fue de 0.79 (0.41 <RR< 1.53) p = 0.33.  El 64.3% de los pacientes con ECO + para hígado graso  con un radio AST/ALT <1, tuvieron diabetes y dislipidemia . 

Conclusiones 

Los resultados de este estudio demuestran que los pacientes con AST/ALT< 1 y con enfermedad concomitante como Diabetes y con hiperlipidemia serian los candidatos a realizarle biopsia hepática. 

Palabras claves: Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), Aspartato aminotransferasa (AST), Alanino aminotransferasa(ALT).

Objective:The purpose of this study was to determine whether  this ratio AST/ALT may be used as a index to distinguish nonalcoholic steatohepatitis (NASH)

Design: Prospective  and observable study.

Patient: 53 patients

Setting: Clinical ambulatory office of  the Hospital Miguel H. Alcivar, Guayaquil-Ecuador. The series of  62 patients were included.

Methods 

Demographics, clinical and laboratory data of the 62 subjects with a final diagnosis of NASH, seen between February 1996 and August 2001 at the clinical ambulatory office of our hospital were analyzed. The diagnosis of alcoholic liver disease was based on exclusion of other causes and a significant history of alcohol consumption. The diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis was based on exclusion of other causes of liver disease and elevation of serum levels of liver enzym AST, ALT, with AST/ALT  ratio < 1.

Results 

Fifty three subjects with the diagnosis of NASH were  studied, 23 (43.40%)  patients were men and 30 (56.60%) were female, mean age 45.64( age range 16-82), the risk factors asociated more frequently to NASH were: Hyperlipidemia, 30 (56.60%) amd Diabetes type II 5 (9.40%). Ultrasonography was performed to determine fatty liver disease: Without fatty liver disease 31(60.80%) and with fatty liver disease 20 (39.20%). Ten patients had  a  relation AST/ALT > 1 and fourty three patients  AST/ALT < 1. The relative risk was 0.79 (0.41<RR<1.53) p= 0,33. The 64.3% of the patients with ultrasonography positive for fatty liver disease with a ratio AST/ALT < 1, had diabetes and hyperlipidemia.

Conclusion 

The results of this study demostrate that the patients with AST/ALT < 1 and with associated disease as Diabetes type II and Hyperlipidemia,  the liver biopsy should  be considered for diagnosis.  

Key words: Nonalcoholic steatohepatitis (NASH), Aspartate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT).

Correspondencia  y separatas :

Dr. Jaime Benites Solís

Hospital  Miguel H. Alcívar Guayaquil-Ecuador

Teléfono:2343325

E-mail: jaimebenites1512@gmail.com 

Introducción. 

La esteatohepatitis  es la alteración metabólica más frecuente del hígado, consiste en la acumulación de lípidos, histológicamente visibles en el citoplasma de los hepatocitos. (1-2). En 1980, Ludwig y colaboradores describieron el hallazgo en las biopsias de 20 pacientes no alcohólicos, de una enfermedad  histológicamente similar a la hepatitis alcohólica.  Las biopsias se caracterizaban por presentar: cambios grasos macrovesiculares (esteatosis) con hepatitis lobular, necrosis focal, mezclas de infiltrados inflamatorios y frecuentemente cuerpos de Mallory, en ausencia de alcoholismo. (3).  

El diagnóstico clínico de NASH descansa en las características histopatológicas, en la exclusión rigurosa del alcohol como causa de la enfermedad y en la exclusión de otras formas de hepatopatía crónica.

En el diagnóstico primario de NASH debería incluirse marcadores para hepatitis C (Ac virus hepatitisC) y virus hepatitis B (Ag s HB).  Niveles de ceruloplasmina, niveles de a-1-anti-trypsina son usualmente normales en pacientes con NASH. Hemocromatosis genética idiopática debería ser excluida aun en presencia de niveles elevados de ferritina sérica y saturación de transferrina, esto fue encontrado en un 58% de pacientes con NASH (4).  Serología autoinmune ( Ac antimitocondriales, Ac antinucleares, Ac antimúsculo liso y Ac anti microsomal hepático y renal) deberían ser negativas en pacientes con NASH, excepto para los pacientes que presentan con títulos positivos bajos de anticuerpos antinucleares -rangos de 1:40 a 1:320- (5-6). 

La más común presentación del síndrome de NASH, es una elevación asintomática  de la enzimas hepáticas aspartato aminotranferasa (AST o SGOT) y alanino aminotransferasa ( ALT o SGPT), la cual puede descubrirse accidentalmente en el curso de un chequeo clínico rutinario.  La biopsia hepática confirma el diagnóstico histólogo de NASH, que incluye cambios grasos macrovesiculatres (esteatosis), principalmente en la zona 3 (centrilobular), pero también pueden ser microvesicular o mixta, acompañada por quistes grasos  distribuidos también en la zona 2 y 3. (3).  

La necrosis focal es usualmente centrolobular  y la respuesta celular incluye linfocitos, monocitos y neutrófilos.   La hinchazón del  hepatocito esta  presente y los cuerpos hialinos de Mallory son descritos en 0% a 91% de casos (3-9).  La fibrosis asociada con NASH es caracterizada por un temprano envolvimiento pericelular o perivenular en la zona 3. 

En una porción de pacientes, la enfermedad puede progresar a varios estadios de fibrosis conduciendo finalmente a cirrosis y muerte en los estados finales de la enfermedad hepática.  Por estas razones, el reconocimiento de  pacientes en riesgo de NASH es importante y provee además impulsos para realizar una biopsia hepática como parte de la evaluación de anormalidades inexplicables en las enzimas hepáticas(15).   

El objetivo de este trabajo es determinar si esta relación puede ser usada como un guía para él diagnostico  de enfermedad hepática  no alcohólica. 

Material y Métodos

Fueron estudiados 53  pacientes ambulatorios con diagnóstico clínico de NASH en el consultorio de Medicina Interna del Hospital Miguel H. Alcívar, desde febrero de 1996 hasta agosto del 2001, los cuales fueron incluidos en este estudio.  Los pacientes fueron entrevistados y  los hallazgos físicos, incluyendo peso, estatura, circunferencia abdominal, índice masa corporal (IMC) fueron calculados y es definido como: peso (Kg) /estatura (m).  Normal  IMC es  18.5-23.5              para hombres  y  19.5-24.5  para mujeres;                sobrepeso es   > 23.5-29.5  para hombres y   > 24.5-29.5  para mujeres,  y obesidad es   > 29.5 para ambos hombres y mujeres (19). 

Criterios de exclusión incluyen los siguientes: 1. - Ingesta diaria de alcohol >30 gramos en  el hombre o >20 gramos en la mujer; 2.-  Uso de amiodarona, corticoesteroides, tamoxifen, metrotexate, o altas dosis de estrógeno; 3. - Bypass jejunoileal o extensa resección de intestino delgado; 4. - Nutrición parenteral total; 5. - Otras enfermedades hepáticas conocidas; 6. - Cáncer; 7. - Severa obesidad mórbida, índice de masa corporal (IMC) >40.  

Los estudios de laboratorio básales  incluyen glucosa, creatinina, colesterol, triglicéridos, bilirrubina total, aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (FA), gammaglutamiltransferasa (GGT), albúmina y proteínas totales , Ag. HB de superficie, Ac contra virus de hepatitis C; serología autoinmune; estudio de metabolismo de hierro, ceruloplasmina y alfa-1-antitrypsina. 

Datos demográficos como: Edad y sexo  fueron estudiados, así como: Niveles séricos de  glucosa, TGO, TGP, ratio AST/ALT, fosfatasa alchalina, GGTP. Factores asociados también fueron recolectados: Diabetes mellitus tipo II, Dislipidemias, hipotiroidismo.  La presencia ecográfica  de hígado graso también fue valorada y la relación entre AST/ALT y la presencia de hígado graso. 

Análisis estadístico 

Todos los datos fueron evaluados como media + rangos. Test exacto de fisher para el análisis de las variables categóricas.

Para establecer la relación entre  dos variables nominales (presencia de hígado graso y AST/ALT <1) riesgo relativo fue utilizado.  Un valor p < 0.05   fue considerado de significancia estadística. 

Resultados

Un total de 53 pacientes fueron evaluados de los cuales 23(43.40%) fueron hombres y 30 ( 56.60%) fueron mujeres.  La edad promedio fue de 45.64 (rango 16-82). Los valores de laboratorio fueron los siguientes: Glucosa: 117.38 (Rango 77-333) TGP 84.47 (Rango 24-361), TGO/TGP 0.81 (Rango 0.25-3.61), fosfatasa alcalina 311.7 (Rango 260-597.0). Los factores asociados con la enfermedad más frecuentes fueron:  Sin antecedentes 17(32.10), Diabetes mellitus tipo II 5 (9.40%), Dislipidemias 30 ( 56.60%) e hipotiroidismo 1 (1.90%). 10 pacientes tuvieron una relación AST/ALT >1 y 43 pacientes tuvieron una relación  AST/ALT <1.  Al establecer la relación entre la presencia de Hígado graso o. tabla 2 AST/ALT se encontró  que 26 pacientes (63.40%) tienen una relación AST/ALT <1. Ver tabla 2.  

La mayoría de pacientes con diabetes mellitus tipo II y dislipidemias tuvieron una relación  AST/ALT <1. Ver tabla 3. 

TABLA 2 

TABLA 3 

Discusión

Nosotros encontramos en este estudio que  el 64.3 % de los pacientes con una relación AST/ALT < 1 tienen diabetes y dislipidemia con hígado graso. En esta serie encontramos niveles de  AST de 84.47 ( Rango: 24-261) y de  ALT 123.81 (Rango: 29-1044). En dos estudios importantes los niveles de ALT,  fueron más altos que  los niveles de AST, una  característica que contrasta con los valores vistos en la hepatitis alcohólica (4-5-8-9-10-23-24.). El diagnóstico de esteatohepatitis  no alcohólica se fundamenta en el hallazgo  de una relación de aspartato aminotransferasa  (AST/GOT) / alanino aminotransferasa (ALT/GPT) menor de 1. Este estudio mostró una ratio AST/ALT de 0.81(Rango: 0.25-3.61). 

En otro estudio Sorbi et al, concluye que la relación AST/ALT, parece ser un índice útil para distinguir esteatohepatitis  no alcohólica  de enfermedad hepática alcohólica.  Aunque valores < 1 sugieren NASH, una relación >o = a 2 es fuertemente sugestiva de enfermedad hepática alcohólica (12).  

Los exámenes de función hepática ( ALT, AST, ALP, GGT, y bilirrubina total) fueron enteramente normal en la mayoría  de los pacientes  estudiados.  En contraste,  los niveles séricos ALT fueron elevados en 19 pacientes (41%).  La media de la relación AST/ALT fue de 0.81 y solo 10 pacientes (18%) tuvo una relación  AST/ALT igual o mayor a 1.  Un anormal incremento en otras enzimas hepáticas, tales como:  GGT en 13 pacientes (28%).  Este hallazgo es importante enfatizar por la corriente impresión de la mayoría de los clínicos, “que una significativa enfermedad hepática progresiva  es improbable en ausencia de alteraciones en las pruebas de función hepática”(16). 

En el estudio de Mendler y colaboradores, los resultados de las enzimas hepáticas fueron en su mayor parte normales, excepto los niveles de GGT, la cual estuvo incrementada en un tercio de los casos.  Los niveles de ALT y GGT estuvieron ligeramente aumentados pero significativamente en los  pacientes con NASH comparados aquellos con otros grupos (20).                                                                                            

En otro estudio la enfermedad grasa hepática no alcohólica  fue subdividida histológicamente en 4 subgrupos: Tipo 1, infiltración grasa sola; tipo 2, infiltración grasa e inflamación lobular (esteatohepatitis);  tipo 3, infiltración grasa y necrosis del hepatocito (esteatonecrosis);  tipo 4, infiltración grasa, necrosis del hepatocito y cuerpos hialinos de Mallory o fibrosis.  No hubo diferencia significativa en los valores medios de ALT o de la relación AST/ALT, como lo demuestra la figura 1.  Como quiera los niveles de AST difieren entre los tipos 1 y 3 (p=0.009) y entre los tipos 1 y 4 ( p=0.007).  Los niveles de AST fueron más bajos en el tipo 1, (32.8±22.3 vs 55.0±52.2 U/L. p=0.001) y la relación AST/ALT también fue más baja en el tipo 1 (0.8±0.3 vs  1.2±0.7. p=0.03).  Los tipos 1 y 2 tuvieron los niveles medios más bajos de AST que el tipo 3 y 4 ( 32.1±21.4 vs 58.6±54.4U/L; p=NS). La relación AST/ALT fue < 1 en los tipos 1 y 2  pero no fue significativamente diferente entre los dos grupos 0.88±0.36 vs 1.19 ±0.73; p=0.07  (17). 

Por lo tanto las características de laboratorio de esta enfermedad no son específicas y usualmente moderadas  elevaciones  de la ALT que usualmente exceden a la AST. Esta característica  de las elevaciones de la aminotransferasa séricas, ayuda a distinguir NASH de hepatitis alcohólica, la cual es semejante histopatológicamente, porque en la hepatitis alcohólica, los niveles de AST son casi siempre mayores a los ALT (21).  

El  NASH es una entidad clínica distinta, pero con hallazgos similares en la biopsia hepática, a aquellos encontrados en pacientes con hepatitis alcohólica, pero sin el antecedente de  consumo de alcohol en cantidades conocidas (> 40 gramos de etanol por semana) que causan daño hepático.  Los pacientes con NASH, son típicamente obesos, mujeres de mediana edad, con hepatomegalia  asintomática, a menudo con diabetes o hiperlipidemia.  Nosotros encontramos en este estudio que  el 64.3 % de los pacientes con una relación AST/ALT < 1 tienen diabetes y dislipidemia con hígado graso.  La capacidad diagnóstica de hígado graso sin una biopsia es pobre, pero los valores séricos de aminotransferasas que exceden 3 veces el valor límite superior normal,  junto con un hígado graso positivo también  incrementan la certeza diagnóstica antes de la biopsia (14).

La biopsia hepática, es la piedra angular para el diagnóstico y es recomendada realizarla a  todos los pacientes, que tengan  hígado graso y un aumento persistente de 3 veces el valor alto superior de las enzimas hepáticas AST, ALT, GGTP.  Como quiera el pronóstico parece depender de la presencia de fibrosis en la biopsia inicial (13).

El resultado de cirrosis y muerte relacionada al hígado no es uniforme a través del espectro de la infiltración grasa hepática no alcohólica.  Aquellos  resultados adversos son mas frecuentes en pacientes en quienes las biopsias demuestran, esteatonecrosis con cuerpos hialinos de Mallory o fibrosis.  Las dos condiciones tienen historias naturales diferentes:  la esteatosis  parece tener un curso benigno, sin embargo la esteatohepatitis  puede progresar a la cirrosis (17-18).  El NASH puede estar asociado con fibrosis hepática progresiva y es una importante causa de cirrosis del hígado. (4-13). 

Aunque un hígado graso puede ser detectado fácilmente en la ecografía, los ponentes del Simposio de Consenso organizado por los Institutos Nacionales de Salud de los EE.UU. (US  National Institutes of Health NIH) celebrado en Washington en diciembre de 1998, estuvieron unánimemente de acuerdo en que la biopsia hepática es necesaria para el diagnóstico  de NASH porque el valor predictivo de un diagnóstico clínico es bajo y las técnicas de imagen existentes no detectan fácilmente  la fibrosis ni la inflamación hepática en presencia de grasa. (22).  

En este estudio  a pesar de que el riesgo relativo fue de 0.79 (0.41 <RR< 1.53) p = 0.33. Nosotros recomendamos la realización de biopsia hepática a aquellos pacientes que sin otra causa de enfermedad hepática presente un  ECO + para hígado graso  con un ratio AST/ALT <1, y diabetes con  dislipidemia.

Referencias. 

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