El cáncer colorrectal (CCR) es la patología tumoral con mayor
incidencia en los países occidentales; junto con los tumores de mama y
de pulmón, son los que conllevan mayor mortalidad mundial. Alrededor
del 25-30% de los pacientes se presentan de inicio con tumores
metastásicos (estadio IV) y del resto, principalmente los
diagnosticados en estadios II o III, más del 20-50% van a progresar a
estadios más avanzados y metástasis. La supervivencia global a 5 años
es de aproximadamente el 50%, llegando a ser del 10% en los pacientes
con enfermedad en estadio IV.
Dada la gran incidencia y las altas tasas de mortalidad, se han ido
aplicando diversos protocolos terapéuticos basados en agentes quimioterapéuticos generales, y más recientemente se han implementado
nuevos protocolos que prevén el uso combinado de dichos
quimioterapéuticos con anticuerpos monoclonales frente a dianas oncogénicas
específicas
La realización
de pruebas moleculares complementarias en el estudio de la muestra ha
cobrado significativa importancia para la toma de decisiones con
respecto al tratamiento oncológico
en la actualidad. Estas pruebas se utilizan para determinar si el
paciente cuenta con las condiciones necesarias para beneficiarse de un
tratamiento dirigido.
En el caso de la prueba K-RAS para cáncer
colorectal u otros, el objetivo es detectar la probabilidad del paciente
de responder positivamente a terapias anti-EGFR de acuerdo a las
características del tumor. Esto evita toxicidad y gastos innecesarios en
pacientes con probabilidades escasas de beneficiarse con dicho
tratamiento. Esta prueba se realiza previamente a la iniciación
de terapia.
Se hace un test genético
a partir de la muestra tumoral que tenemos del diagnóstico del tumor. Se
extrae el ADN de las células
tumorales y se realiza un test de alta sensibilidad para KRAS
Las mutaciones del gen K-RAS se encuentran presentes en
aproximadamente 30-40% de todos los pacientes con cáncer
colorectal. Estudios demuestran que la identificación genética de la
proteína KRAS determina la respuesta a terapia dirigida con anticuerpos
antiEGFR (cetuximab y panitumumab), de forma que si la proteína es
normal o no mutada predice respuesta al tratamiento, y si está mutada
predice ausencia de beneficio. Por tanto, es un excelente biomarcador
que identifica qué pacientes tienen más
posibilidades de beneficio.
Ademàs
también està presente el gen B-RAF que codifica para una quinasa
serintreonina que es un sustrato de la actividad de KRAS. Las mutaciones
del B-RAF son generalmente excluyentes con las mutaciones del KRAS y se
detectan en aproximadamente el 8-10% de los carcinomas colorrectales. En
algunos trabajos se han asociado mutaciones de B-RAF con una falta de
respuesta a tratamientos con anticuerpos monoclonales anti-EGFR, pero el
carácter de factor pronóstico
y predictivo del gen aun no está corroborado y quedaría aún por
confirmar. No obstante, los resultados publicados no han sido validados,
y hoy por hoy las mutaciones de B-RAF tienden a asociarse con un período
libre de enfermedad más corto y una disminución
de la supervivencia global, independientemente del estatus del KRAS y de
los tratamientos8.
Otros genes subyacentes al receptor de EGFR pueden estar
activados por mutaciones hasta en el 9-10% de los casos, como el PIK3CA,
o por pérdida de
función, como PTEN,
hasta en el 40% de los casos.
El
descubrimiento de la determinación del gen KRAS, el primer
biomarcador
en cáncer colorrectal, abrió las puertas a la
medicina personalizada, ya que permite seleccionar a aquellos que
responderían a un tipo de medicamentos: los anti-EGFRs
, Cetuximab o Panitumumab. Las nuevas terapias personalizadas, basadas
en biomarcadores suponen un avance extraordinario en cuanto a la reducción
de los efectos secundarios derivados de la toxicidad de los
tratamientos, lo que se traduce en una mejora de la calidad de vida.
Bibliografía
1. Cunningham D, Atkin W, Lenz
HJ, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, et al. Colorectal cancer. Lancet.
2010;375: 1030-47.
2. Cripps C, Gill S, Ahmed S,
Colwell B, Dowden S, Kennecke H, et al. Consensus recommendations for
the use of anti- EGFR therapies in metastatic colorectal cancer. Curr
Oncol. 2010;17:39-45.
3. Ochenduszko SL, Krzemieniecki
K. Targeted therapy in advan- ced colorectal cancer: More data, more
questions. Anticancer Drugs. 2010;21:737-48.4
4 Pritchard CC, Grady WM.
Colorectal cancer molecular biology moves into clinical practice. Gut.
2011;60:116-29.
5. Van Cutsem E, Lang I,
Folprecht G, Nowacki M, Cascinu S, Shchepotin I, et al. Cetuximab plus
FOLFIRI in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): The
influence of KRAS AND BRAF biomarkers on outcome: Updated data from the
CRYSTAL trial. American Society of Clinical Oncology (ASCO)
Gastrointestinal Cancer Symposium 2010. Proceedings of ASCO GI 2010.
2010. 22-1-2010. Abstract 281.
6. Cunningham D, Humblet Y, Siena
S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, et al. Cetuximab monotherapy and
cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal
can- cer. N Engl J Med. 2004;351:337-45.
7. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer
Sr PJ, Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in
patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal
growth factor receptor. J Clin Oncol. 2004;22:1201-8.
8. Saltz LB, Lenz HJ, Kindler HL,
Hochster HS, Wadler S, Hoff PM, et al. Randomized phase II trial of
cetuximab, bevacizumab, and irinotecan compared with cetuximab and
bevacizumab alone in irinotecan-refractory colorectal cancer: The BOND-2
study. J Clin Oncol. 2007;25:4557-61.
9. Karapetis
CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O’Callaghan
CJ, Tu D, Tebbutt NC, et al. KRAS mutations and benefit from cetuximab
in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008;359:1757-65.
10. Douillard JY, Siena S,
Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Randomized, phase
III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and
oxaliplatin (FOL- FOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in
patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the
PRIME study. J Clin Oncol. 2010;28:4697-705.
11. Bokemeyer C, Bondarenko I,
Hartmann JT, De Braud FG, Schuch G, Zubel A, et al. Biomarkers
predictive for outcome in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC)
treated with first-line FOLFOX4 plus or minus cetuximab: updated data
from the OPUS study. American Society of Clinical Oncology (ASCO)
Gastrointestinal Cancer Symposium 2010. Proceedings of ASCO GI 2010.
2010. 22-1-2010. Abstract 428.
12 Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre
E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, et al. Cetuximab and
chemotherapy as initial treat- ment for metastatic colorectal cancer. N
Engl J Med. 2009;360: 1408-17.
