Terapia
biológica de la artritis reumatoide
Introducción
La
artritis Reumatoide es una enfermedad
crónica, potencialmente deformante, que afecta 1% de la
población mundial. Hasta hace pocos años el tratamiento realizado
para detener o retardar la progresión de la enfermedad se basaba en
el uso de medicamentos que habían demostrado eficacia
en la observación
clínica, muchas veces de forma casual.
En
los últimos años el conocimiento de la patogénesis (1-3) de esta
enfermedad ha permitido conocer algunos aspectos que debemos entender
para racionalizar el tratamiento.
Patogénesis
de la AR
En
situaciones normales existe un equilibrio entre Interleuquinas
inflamatorias ) TNF alfa, IL 1, IL 6, 15, 16, 17, 18 e IFN gamma) y
antiinflamatorias ( IL 4, 10,11 y 13 y antagonistas de IL-1 o TNF ).
En la Artritis Reumatoide sin embargo este equilibrio se rompe a favor
de las citoquinas inflamatorias (4).
La
membrana sinovial inflamada contiene macrófagos y fibroblastos, y los
primeros producen cantidades elevadas de TNF, y este ejerce una serie
de acciones a nivel local y sistémico tales como regular la expresión
de las moléculas de adhesión en las células endoteliales,
aumentando el reclutamiento de células inflamatorias a sitios de
inflamación. Estimulan a macrófagos, fibroblastos, condrocitos y
osteoclastos dando lugar a la liberación de otros mediadores de
inflamación y enzimas destructoras. El TNF y la IL 1 estimulan la
proliferación de la membrana sinovial que lleva a la formación de
pannus. Ambas estimulan a los Hepatocitos para liberar IL 6 y esta a
su vez para aumentar la producción de proteína C reactiva ( PCR),
cuya persistencia a títulos elevados se asocia a mal pronostico.
Agentes
Biológicos
Este
conocimiento permitió elaborar medicamentos ( agentes biológicos ) que
influyan en las citoquinas que hemos visto participan en iniciar y
sostener la respuesta inflamatoria en AR con el propósito que su
utilización retarde o
detenga la progresión de la enfermedad. Disponemos de 2 tipos de
medicamentos.
a)
Los que inhiben o bloquean la acción del Factor de Necrosis
tumoral alfa (TNF)
b)
Los que inhiben o bloquean la acción de la IL 1
-Inhibidores
de TNF alfa
Como
mencionábamos el TNF es producido por los macrófagos en respuesta a
lipopolisacaridasa y otros tipos de estímulos celulares. Una vez
liberado se une a receptores específicos que se encuentran en la
superficie de la mayoría de las células del organismo. Existen 2
tipos de receptores para el TNF, el tipo I y el tipo II. Lo ideal es
bloquear el receptor tipo I del TNF ( TNF-RI) cuya estimulación puede
llevar a inflamación, destrucción tisular y citotoxicidad. El
TNF-RII no debería afectarse porque su activación lleva a
respuesta de células T, apoptosis de células T e
inmunosupresión, importantes mecanismos en la defensa del huésped.
Los
receptores de TNF pueden liberarse a la circulación y transformarse
en receptores solubles y unirse
al TNF actuando como
antiinflamatorios.
Con
este conocimiento se dispone en la actualidad de Infliximab y
etanercept aprobados por la FDA para el tratamiento de AR, y
Adalimumab en estudios de Fase III. Todos ellos fármacos
anti-TNF. El infliximab es un anticuerpo monoclonal que
contiene una parte murina. Se une con gran afinidad y especificidad al
TNF alfa circulante y al que se produce en las membranas y de esta
forma impide el efecto de este sobre las células.
La
presencia de un segmento murino en infliximab hace que se desarrollen
anticuerpos anti-infliximab durante el tratamiento, sin embargo la
asociación con metotrexate disminuye estos anticuerpos que por otra
parte no tienen trascendencia clínica.
-
Anti-Interleuquina 1
El
único anti-interleuquina 1 aprobado para el tratamiento de AR es el
Anakinra. Su indicación actual es en pacientes que no responden a
agentes anti-TNF
Experiencia
Clínica:
Nuestra
mayor experiencia es con Infliximab, por lo que me referiré a este de
forma más amplia.
El
infliximab fue estudiado en 428 pacientes con AR que no respondieron a
metotrexate (5)( Estudio ATTRACT). Los pacientes tenían por lo menos
6 meses de enfermedad, 6 articulaciones dolorosas e inflamadas y por
lo menos 2 de los siguientes: vsg mas de 28 mm a la hora, pcr mas 2
mg. /dl, o rigidez matinal de por lo menos 45 minutos. El Estudio
tiene actualmente reportes a 2 años de seguimiento y a fines de este año se publicaran
resultados a 3 años.
A
las 30 semanas de tratamiento los resultados con
infliximab+metotrexate fueron superiores al metotrexate solo ( 58% vs
20%) p; 0.001. Estos resultados fueron mantenidos en los reportes a 2
años de seguimiento. Uno de los aspectos mas interesantes del estudio
fue el hecho que la progresión ( daño ) radiológico fue detenida en
el grupo infliximab, lo que hasta cierto punto es lógico por las
acciones que tiene el TNF alfa.
Existen
otros estudios con Infliximab en artropatía Psoriásica, Espondilitis
Anquilosante, Síndrome de Sjogren, etc que rebasan el objetivo de
este articulo. En todos estos estudios los resultados son buenos
Que
pacientes con AR deben recibir Infliximab?
La
indicación actual del Infliximab en en aquellas AR que no han
respondido a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
incluido el metotrexate. Hay que considerar sin embargo que Uno de los
objetivos del tratamiento de la AR es evitar la deformación y alterar
la historia de la enfermedad. Para esto debemos actuar antes de que la
enfermedad provoque daño irreversible y
utilizar el o los fármacos más efectivos con el fin de lograr
la remisión o la máxima mejoría. Por lo tanto el infliximab, como fármaco
más efectivo en la actualidad puede
ser utilizado en las AR de reciente inicio, especialmente en las
formas severas ( 10 o más articulaciones comprometidas, FR positivo o
PCR fuertemente elevada).
La
administración de Infliximab debe hacerse siempre por vía endovenosa
y su infusión toma alrededor de 2 horas. Es conveniente observar al
paciente en la hora siguiente a la administración. Es preferible
usarlo asociado a metotrexate a fin de reducir los anticuerpos
antiinfliximab, reducir las reacciones infusionales y mejorar la
eficacia terapéutica. Leflunomida y azatioprina pueden reemplazar al
metotrexate. En muchos pacientes sin embargo se puede utilizar
infliximab solo sin mayores inconvenientes.
Que
precauciones tomar al administrar Infliximab?
Antes
de iniciar tratamiento debe descartarse una Infección activa seria,
especialmente Tuberculosis por lo que todo paciente debe practicarse
una Rx de Tórax y PPD, los que deben ser normales.
Durante
la Infusión del medicamento se pueden presentar reacciones alérgicas,
cefalea o malestar las que se reducen considerablemente cuando el
paciente es premedicado con algún antihistamínico y acetaminofen. En
nuestra experiencia no hemos observado ninguna reacción infusional ni
efectos colaterales significativos.
Cuanto
tiempo Utilizar el Infliximab?
Lo
ideal es utilizarlo el mayor tiempo posible ( 2-3 años o más )
siempre que sea necesario y continúe
observándose eficacia. El efecto aparece tempranamente
(
3 semanas ) y persiste
por lo menos a 2 años de seguimiento. Se lo utiliza de la siguiente
forma: semana 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas. Uno de los
inconvenientes es el costo del tratamiento.
Alternativa
Terapéutica
Es
conocido que el mayor daño
en AR se produce en los primeros 2 años de enfermedad, por lo tanto
utilizar en este tiempo un medicamento que evite probablemente el
inicio, perpetuación de la inflamación y daño óseo y cartilaginoso debe ser
importante. El estudio Cobra demostró que los pacientes que
utilizaron corticoides al inicio del estudio ( meses ) y luego lo
suspendieron y fueron manejados como
cualquier AR tuvieron menos daño radiológico que quienes no
lo utilizaron. El Infliximab debería tener igual o mejor
comportamiento en tratamientos cortos ( Inducción ) en lo que se
refiera a alterar la historia natural de la AR
Con
estas consideraciones pienso que
el Infliximab puede ser útil como Inductor de Remisión y que esta
remisión podría ser sostenida posteriormente con otros medicamentos
menos costosos ( Metotrexate o Leflunomida ). Con este propósito se
pueden utilizar 4 dosis ( semana 0, 2, 6 y 10). En casos de exacerbación
siempre podríamos recurrir a una nueva inducción. Esto reduce
considerablemente el costo del tratamiento permitiendo que un mayor
numero de pacientes acceda al tratamiento más efectivo que tenemos al
momento. Esto con seguridad beneficiará
a quienes lo utilicen.
Conclusiones
La
AR es una enfermedad frecuente,
que se asocia con alteración de calidad y cantidad de vida. El
principal daño que es irreversible se produce en los primeros años
de enfermedad. El tratamiento de Fondo ha demostrado mejorar calidad
de vida y retardar o detener el daño radiológico. Este ultimo efecto
es más importante con los agentes anti-TNF como el Infliximab.
Creemos
que los anti-TNF deberían ser utilizados con mayor frecuencia de la
actual porque en los actuales momentos son los más efectivos y actúan
en el sitio mismo del problema. Su utilidad a largo plazo esta
demostrada, pero utilizando conocimientos actuales y sentido común
creemos que la utilización por cortos periodos podría beneficiar a
pacientes con enfermedad severa.
Dr.
Luis Zurita Gavilanes
Bibliografía
1.-
Arend WP, Dayer JM, Inhibition of the production of Interleukin 1 and tumor
necrosis factor alfa in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38:151-60
2.-
Maini RN, Taylor PC. Anti-Cytokine therapy for rheumatoid arthritis. Annu Rev
Med 2000;51: 207-29
3.-
Choy EW, Panayi GS. Cytokine
pathways and joint inflamation in rheumatoid artritis. N Engl J Med 2001; 344:
907-16
4.-
Arend WP. Cytokine imbalance in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: The
role of interleukin 1 receptor antagonist. Semin Arthritis Rheum 2001;30 Supp
2:1-6
5.-
Maini R, St. Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab ( chimeric anti-tumuor
necrosis factor alfa monoclonal antibody) vs placebo in rheumatoid arthritis
patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial.
Lancet 1999; 354: 1932-9
Autor:
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