Tratamiento actualizado con HBPM en pacientes embarazadas con síndrome Ac ANTIFOSFOLIPIDOS: Reporte de casos

Dr. Jaime Benitez Solís**  Dr. Mario Baquerizo Alvarez.* Dr. Pedro Valdivieso Rivera .*

 ** Médico Intensivista Hospital Miguel H. Alcívar  Guayaquil, Ecuador

*Médico Ginecólogo Hospital Miguel H. Alcívar   Guayaquil, Ecuador

Abstracto

Describir la experiencia preliminar de 3 mujeres embarazadas con diagnóstico de Síndrome Ac Antifosfolipido(SAF), tratadas con HBPM, las pacientes recibieron 40 mg cada día. En todos los casos el tratamiento fue continuado hasta el trabajo del parto, el parto y el inmediato periodo posparto. La terapia fue administrada desde la primera semana de embarazo ( día 7mo) hasta la 40 semana ( día 280). En ninguno de los casos se presentaron  complicaciones tromboembólicas, ni tampoco complicaciones sistémicas (sangrado vaginal, excesivo sangrado intraparto) o locales con el  uso de HBPM. Las tres pacientes fueron sometidas a cesárea sin excesivo sangrado.  Anestesia epidural, se utilizó en todas las pacientes, sin ninguna complicación. No hubo complicaciones hemorrágicas en los neonatos( hemorragia intraventricular).

Esta serie preliminar demuestra una relativa seguridad y eficacia en el tratamiento de enfermedades trombóticas en mujeres embarazadas con HBPM.

Palabras claves: Síndrome de Anticuerpo antifosfolipido (SAF), embarazo, heparina de bajo peso molecular    (HBPM).

Abstract 

 To describe experience the 3 pregnancies  with  Antiphospholipid antibodies sydrome treated with the low-molecular-weight heparin t he patiens received one daily 40mg . In all cases, treatment was continued throughout  labor, delivery and the immediate postpartum period. Therapy was administered since the first week  of the gestation ( day 7) until the forthy week of the gestation ( days  280). None case of a thromboembolic event was recorded and none systemic  ( vaginal bleeding, excessive intrapartum bleeding) or local side effects were reported with use of  the low-molecular-weight heparin. The three patiens was performed cesarean deliveries,  without excessive bleeding. Epidural anesthesia was used in all the patients, with no specific complications. There were no cases  bleeding complication of the neonates ( intraventricular hemorrhage).

 This preliminary series, demostrates the relative safety and efficacy of low-molecular-weight heparin therapy in pregnancy with the thromboembolic disease.

Key Words: Antiphospholipid antibody syndrome (APS), pregnancy, low molecular weight heparin.

Introducción

Aunque la terapia con HBPM en tromboprofilaxis y tratamiento de TVP y TEP está bien establecido (1-2) Poco se conoce  acerca de su uso y la dosis en el embarazo.  Así la escasa información y la falta de protocolos publicados, debido a la dificultad de conducir estudios prospectivos, randomizados y controlados en embarazadas ( 3-4-5-6-7). Hacen que este tema sea frustrante en el campo clínico.

Las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM), se fabrican mediante despolimerización química o enzimática controlada de la heparina no fraccionada ( 8). En comparación con la heparina no fraccionada , las HBPM tienen una semivida plasmática mas larga y una biodisponibilidad casi completa tras la inyección subcutánea. Como consecuencia de estas propiedades, puede conseguirse un efecto anticoagulante predecible, que permite la administración subcutánea des estos compuestos una o dos veces al día en una dosis ajustada al peso corporal, sin necesidad de control de laboratorio. Actualmente, las HBPM se utilizan ampliamente en lugar de las heparinas  no fraccionadas en la prevención y tratamiento del tromboembolismo venoso, situación en la que ya se ha demostrado que son seguras y efectivas (9-10).

Nosotros en este trabajo, presentamos 3 casos de mujeres embarazadas con Sindrone Anticuerpo Antifósfolipido en el Hospital Miguel H. Alcívar.

Casos Clínicos.- 

Caso 1.-

 Paciente de 29 años, que cursa 4 semanas de gestación con antecedentes de abortos múltiples 3, consulta por dolor abdominal tipo cólico durante 2 semanas. Examen físico dolor epigastrio. Exámenes de Laboratorio: Ac Antifosfolípidos IgM 76.2U/ml ( positivo mayor 25), anticoagulante lúpico: negativo, plaquetas, fibrinógeno y tiempos de coagulación ( TP y TPT) fueron normales, bacteriuria en el físico de orina, copro: giardiasis, Ac CMV: IgG 79.3 ( hasta 25). La paciente fue tratada con Heparina de bajo peso molecular 40mg cada día, mas aspirina 100mg ( durante los 9 meses de embarazo). La paciente evolucinó satisfactoriamente, durante todo el periodo de embarazo sin complicaciones inherentes al tratamiento antitrombótico. 

Caso 2.-

Paciente de 32años, que cursa el primer mes de embarazo, antecedentes de 3 pérdidas fetales, asma en tratamiento con IDM( Ventide) mas antihistamínicos, Tifoidea a los 15 años de edad (portadora sana), crisis convulsiva a los 4 años de edad, poliartralgias de ambas rodillas, IVU a repetición, cólico renal hace 6 años. Consulta por lipotimia y poliartralgias en ambas rodillas. Exámen físico: dolor abdominal difuso. Exámenes de Laboratorio: Ac Antifosfolípidos IgM 43.2 U/ml (0-25), anticoagulante lúpico: negativo, plaquetas, fibrinógeno y tiempos de coagulación (TP y TPT) fueron normales, urocultivo: E. Coli 50.000 UFC/ml sensible a aminoglucósidos, cefuroxima,TMP/SMX. Fue iniciado el tratamiento con Heparinas de Bajo Peso Molecular 40 mg cada día, mas aspirina 100 mg/día(durante todo el embarazo), cefuroxima 500mg BID por 10 días. La paciente evolucionó satisfactoriamente, durante todo el embarazo y no hubo complicaciones inherentes al tratamiento antitrombótico. 

Caso 3.-

Paciente de 34 años, que cursa 4 semanas de embarazo, antecedentes de 2 abortos, alergia al polvo, migraña. Consulta: sangrado vaginal. Examen físico: dolor en hipogastrio. Exámenes de laboratorio: Ac Antifosfolípidos, IgG 45 (positivo > 30) - IgM 41 (positivo >30),Prolactina 26.2  (VN:1-25), hipertrigliceridemia, anticoagulante lúpico: negativo, plaquetas, fibrinógeno y tiempos de coagulación (TP y TPT) fueron normales.        

Modalidades terapéuticas para prevención de abortos en pacientes con trombofilia.

            Patología               Esteroides       Aspirina     Heparina         HBPM

            Def A III                                                                +++               +++

            Def Prot C                                                             +++               +++

            Def Prot S                                                              +++               +++

            Factor V Leiden                                 +                                       +++

            SAF                               +                 ++                +++               +++

            Defectos  Combinados      +              +++               +++

Beneficios terapéuticos  ++: sustancial               +++: alto

Discusión 

El síndrome de Ac antifosfolipidos  (SAF) o síndrome de Hughes, es una enfermedad sistémica , caracterizada por trombosis arterial o venosa, trombocitopenia, abortos recurrentes y la presencia de Ac antifosfolipidos (AAF) (11-12).  Los (AAF) mejor estudiados son los Ac anticardiolipinas (AAC), Anticoagulante lúpico (AL) y los responsables de la serología luética falsamente positivos (13).  Como la mayoría de las enfermedades autoinmunes el  SAF afecta sobre todo a mujeres en un 80%, aunque puede aparecer a cualquier edad es mas frecuente entre los 20 y los 40 años . El SAF puede ser primario sin formar parte del cuadro clínico de alguna enfermedad autoinmune o secundaria, si se asocia a la presencia de LES  u otras enfermedades autoinmunes (14).  Así en un grupo de pacientes con espondilitis anquilosante el 29% (24/82) de ellos presentaban  AAF (15). 

Alrededor del 2 % de la población sana se detectan niveles significativos de AAF y alrededor del 0,2% los niveles son elevados. El riesgo de este grupo de personas, por demás sana , a desarrollar la enfermedad es hasta ahora desconocido( 16). La presencia de AAF en pacientes con cuadros de trombosis muestra una prevalencia de hasta 14%(17) . Los pacientes con LES presentan AAF en mas del 75% , en las cuales se demostró a través de RNM de cerebro, lesiones trombóticas cerebrales con una prevalencia del 79%, fuertemente asociados con la presencia de AAF (p=0.01) 18.  Las características de este síndrome son aborto frecuente en el primer trimestre, pérdida fetal recurrente en el segundo y tercer trimestres del embarazo, vasculitis placentaria y trombocitopenia materna. En el tratamiento de este síndrome, juegan un papel importante las drogas anticoagulantes  y especialmente las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) , las cuales no atraviesan la placenta humana, con la consiguiente ausencia de efectos teratogénicos o mutagénicos en el feto (19-20-21-22).

Otras ventajas de las HBPM en el embarazo, es el bajo riesgo de osteoporosis que producen comparadas con la heparinas no fraccionadas (23). El monitoreo de anti factor Xa activado no siempre es necesario, menos monitoreo y menor episodios de sangrado se evidenció en la mujeres que recibieron HBPM comparada con la heparina no fraccionada ( 24-25).

El resultado de dos grandes estudios (184 y 644 pacientes embarazadas), demostró que las HBPM fueron efectivas y bien toleradas en mujeres embarazadas, la frecuencia de eventos fetales adversos y malformaciones tuvieron una frecuencia similar a aquellas mujeres embarazadas no tratadas (26).

Otro estudio retrospectivo, multicéntrico de 201 pacientes evidenció que las HBPM proveen un seguro, efectivo y simple tratamiento  tromboprofiláctico durante el embarazo (27).  Otro estudio comparativo entre HBPM y heparina std de 130 pacientes concluyó que además de ser efectivo es bien tolerado (28). 

Es bien conocido que la trombocitopenia inducida por heparina y los anticuerpos Ig G dependiente de heparina, son mas comunes en pacientes tratados con heparina no fraccionada que en aquellos pacientes tratados con heparinas de bajo peso molecular (29). En dos trabajos  publicados, no hubo casos de trombocitopenia significativa ( menos de 100.000 / mm3 de plaquetas), pocos pacientes presentaron trombocitopenia moderada en rango de 100-150.000 mm3, en conclusión  la incidencia de trombocitopenia severa es muy bajo, por lo que se recomienda hacer contaje  de plaquetas durante los primeros 10 días de tratamiento con HBPM en el embarazo, después una vez a la semana ( 30).  Así, no es necesario hacer monitoreo frecuentes de laboratorio de plaquetas, tiempos de protrombina y tromboplastina, durante la terapia con heparinas de bajo peso molecular, pero la actividad del anti-factor Xa requiere monitoreos periódicos. Dulitzki y colaboradores recomiendan que los pacientes en quienes se debe monitorizar mas estrechamente la actividad del anti-factor Xa, es en los que se usan altas dosis de HBPM, pacientes con exceso o bajo peso corporal, pacientes con recientes eventos tromboembólicos (31). El análisis evidenció que el tratamiento no monitorizado con HBPM por vía subcutánea es al menos tan efectivo como la heparina no fraccionada intravenosa a dosis ajustadas en cuanto a reducción de complicaciones tromboembólicas venosas recurrentes (p=0,06; tabla 1). Las HBPM también parecen ser mas seguras en cuanto a hemorragias mayores (p=0,02). 

Otra diferencia en cuanto a la mortalidad total inferior con HBPM en comparación con la heparina no fraccionada en pacientes con cáncer p=0,03. (32)  

Tabla 1. METAANALISIS DE 13 ESTUDIOS COMPARANDO HBPM CON HEPARINA STD EN       TRATAMIENTO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO.                                                          

Evolución                         HBPM       Heparina std       Odds ratio  (IC 95%)          P

           Complicaciones ETV          4,2%            5,6 %                 0,75(0.55-1,01)                0,06

           Hemorragia mayor              1.1%             2.0%                 O,55(0,34-0,89)               0,02

           Mortalidad                          5.2%             6.9%                  0.74(0,57-0,98)               0,03

La vigilancia estrecha de las condiciones fetales y placentarias, mediante ultrasonido en forma seriada pueden detectar retraso en el crecimiento fetal y anormalidades persistentes en el latido cardiaco fetal. Utilizando el Doppler umbilical (análisis de la ondas de velocidad de flujo), pueden ayudar a detectar trombosis temprana en la circulación fetoplacentaria.(33-34)

Conclusión 

Esta serie preliminar,  sugiere que el tratamiento de una mujer con abortos recurrentes y la presencia de trombofilia debe ser una combinación de aspirina y heparina (utilizándose cada vez más las HBPM). La utilización del tratamiento puede estar relacionada a un marcado incremento en la incidencia de nacidos vivos de 20%-75%. También es cierto que ningún tipo de tratamiento asegura una total evolución favorable. Sin embargo, las evidencias acumuladas apoyan que el tratamiento de estas mujeres se correlacionan a con un mejor pronóstico.  

Todos los trabajos sugieren que las heparinas de bajo peso molecular son relativamente seguras, efectivas y bien toleradas durante el embarazo, el parto y el inmediato periodo postparto, por lo que son las drogas de elección en el tratamiento ambulatorio de las enfermedades tromboembólicas durante el embarazo.

Como consecuencias de las características específicas de las HBPM, estos compuestos pueden utilizarse en el ámbito extrahospitalario. De hecho, el tratamiento ambulatorio con HBPM fue tan seguro y efectivo como el tratamiento en régimen de hospitalización con heparina no fraccionada. (35-36).

Bibliografía 

1.-Dechavanne M, ville D, Berruyer M, et al.  Randomized trial of a low-molecular-weight  heparin vs adjusted dose subcutaneous standard heparin in the prophylaxis of deep-vein thrombosis after  elective hip surgery. Hemostasis 1989; 1:5-12

2.-Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total  hip replacement. JAMA 1994; 271:1780-1785.

3.-Fejgin Md. Lourwood Dl. Low nolecular weight heparins and their use in Obstetrics and Ginecology. Obstet Gynecol Surv 1994;49:424-431.

4.-Thomson AJ, Walker ID, Greer JA.  Low-molecular-weight heparin for inmediate management of thromboembolic disease in pregnancy (letter).  LANCET  1998; 352:1904.

5.-Nelson-Piercy C, Letsky EA, de Swiet M. Low-molecular-weight heparin  for obstetric thrombo-prophylasis: experience of sixty-nine pregnancies in sixty-one women at high risk. Am J Obstet Ginecol 1997; 176:1062-1068.

6.-Hunt B, Doughty H-A, Majumdar G, et al Thrombo-prophylaxis with low molecular weight heparin (Fragmin) in high risk pregnancies. Thromb Haemost 1997; 77:39-43.

7.-Biomback M, Bremme K, Hellgren M, Siegbahn A, Lindberg H, Thromboprophylaxis with Low molecular weight heparin, “Fragmin” (Dalteparin), During prenancy a longitudinal safety study. Blood Coagul fibrinolysis 1998;9: 1-9.

8.-Weitz JL. Low-molecular-weight heparin. N E J M 1997; 337:688-689.

9.-Nurmohamed  MT, Rosendaal FR, Buller HR et al. Low-molecular-weight heparin versus standart heparin in general and orthopaedic surgery: a meta-analysis. LANCET 1992;340:152-156.

10.-Biomback M, Bremme K, Hellgren M, Lindberg H. A Pharmacokinetic study of dalteparin (Fragmin) during late pregnancy blood coagul fibrinolysis. 1998; 9:343-350.

11.-Khamashta Ma, Asherson Ra, Hughes syndrome antiphospholipid antibodies move closer to thrombosis in 1994. Br J Rheumatol 1995; 34:493-497.

12.-Lockshin Md, Antiphospholipid antibody sindrome. Rheum Dis Clin North Am 1994; 20: 45-49.

13.-Mackworth-Young CG, Loizous S, Walport MJ, Primary Antiphospholipid syndrome. Features of patients with raised anticardiolipin  antibodies and no other disorder. Ann Rheum Dis 1986; 48:362-367.

14.-Asherson Ra, Khamashta Ma, Ordi-Ros J, et al. The “Primary” antiphospholipid síndrome Major  Clinical and serological features. MEDICINE 1989;68:366-374.

15.-Juanola X, Mateo L, Domenech P, et al prevalence of antiphospholipid antibodies in patients with ankilosing spondylitis. J Rheumatol 1995; 10:1891-1893.

16.-Gulko PS,   Reveille JD, Koopman WJ, et al. Anticardiolipin antibodies in systemic lupus erithematosus: Clinical Correlates, HLA. Associations and impact on survival. J Rheumatol 1993; 20: 1684-1693.

17.-Ginsberg JS, Wells PS, Brill-Edwards P, et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism. BLOOD 1995; 86:3685-3691.

18.-Toubi E, Khamashta Ma, Panarra A, et al. Association of antiphospholipid antibodies with central  nervous system disease in systemic lupus erythematosus. Am J Med 1995;   99: 397-401.

19.-Branch Dw, Silver R, Pierangeli S, et al Antiphospholipid antibodies other than lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in women with recurrent pregnancy loss, fertile controls and antiphospholipid syndrome. Obstet Ginecol 1997; 89:549-555.

20.-Matzsch T, Bergquist D, Bergquist  A, Hodson S, Dawes J, Hedner U, et al. No trasplacental  passage of heparin or an enzymatically depolymerized low molecular weight heparin. Blood Coagul Fibrinolysis 1991; 2:273-278.

21.-Omri A, Delaloye JF, Anderson H, Bachmann F, LMW Heparin novo (LHN-1) does not cross the placenta during the second trimester of pregnancy. Thromb Haemost 1989; 61:55-6.

22.-Kher A, Wahlberg TB, low molecular weight heparin as thromboprophylasis in pregnancy. Haemostasis 1994; 24:55-56.

23.-Aiach M, Alhenc-Gelas M, Daffos F, Forestier F, Sole Y, Absence of transplacental passage of fragmin (Kabi) during the second and the third trimesters of pregnancy. Thrombosis and haemostasis 1992; 67(1): 180-181.

24.-Kanthou C, Melissari E, Monte G, Parker CJ, Pemberton KD,Wilson   NV, use of low molecular weight heparin in pregnancy. Thrombosis and Haemostasis 1992; 68(6): 652-56.

25.-Hafner G, Kelbel C, Prellwitz W, Schinzel H, Weileman LS. Use of low molecular weight heparin as an anticoagulant in pregnancy. Deutsche medizinische wochenschrift. 1994;119:1497-1500.

26.-Jacobsen B, Rasmussen C, Wadt J, Tromboembolic prophylaxis with low molecular weight heparin during pregnancy. International journal of ginecology and obstetrics 1994; 47:121-125.

27.-Borg J-Y, et al. Can low molecular weight heparin be used in pregnant women?.  Annales  de Medecine Interne 1996;147 (1): 45-7.

28.-Fejgin MD, Lourwood DL, Low molecular weight heparin and their use in obstetrics and ginecology. Obstetrical and ginecological survey 1994;49(6):424-431.

29.-Warkentin TE, Levine MN,Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, et al.  Heparin-induced  thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995;332:1330-1335.

30.-Sturridge F, De Swiet M, Letsky E. The use low molecular weigth heparin for thromboprophylaxis. Br J Obstet Gynaecol 1994;101: 69-71

31.-Dulitzki M, Pauzner R, Langevitz P, Pras M,  et al. Low Molecular Weight during pregnancy and delivery:Preliminary experience with 41 pregnancies. Obstetrics and Gynecology 1996;87:380-383.

32.-Lensing A.W.A, Prandoni P, Prins M.H, y Buller H.R.Deep vein trombosis. THE  LANCET 1999;353:479-485.

33.-Druzin ML, Lockshin MD, Edersheim TG, et al. Second-Trimester fetal monitoring and preterm delivery in pregnancies with systemic lupus erythematosus and/or circulating anticoagulant. Am J Obstet Gynecol 1987;157:1503.

34.-Ayres MA, Sulak PJ. Pregnancy complicated by antiphospholipid antibodies. South Med J 1991;84:266

35.-Koopman MMW, Prandoni P, Piovella F et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. N Engl J Med 1996;334:682-687.

36.-Fiessinger JN, Lopez-Fernández M, Gatterer E et al. Once-daily subcutaneous dalteparin , a low molecular weight heparin, for the initial treatment of acute deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1996; 76:195-199.