Tumores de Páncreas

El páncreas es un órgano alargado, de aspecto lobular localizado en la concavidad del duodeno y que se extiende hasta el hilio esplénico. Pesa entre 65 y 160 gramos, y presenta una longitud aproximada de 20-25 cm. El páncreas puede dividirse en cuatro partes: la cabeza, el itsmo o cuello, la parte central o cuerpo y la extremidad izquierda, cerca del hilio esplénico o cola (figura 1).

Desde el punto de vista histológico y fisiológico, el páncreas es una glándula que presenta dos componentes claramente diferenciados. El páncreas exocrino, es el responsable de la producción y secreción de jugo pancreático, rico en enzimas necesarias para la digestión de los alimentos en el intestino. Está constituido por células acinares, centroacinares y ductales, y representa la casi totalidad de la masa glandular. El páncreas endocrino está constituido por los islotes de Langerhans, estructuras formadas por diversos tipos celulares que representan menos del 1% de la masa del páncreas y que son los responsables, entre otras funciones, del control de la glicemia.

De entre los tumores gastrointestinales, el cáncer de páncreas (CP) es el que presenta actualmente la peor tasa de supervivencia a los 5 años. El CP es la segunda neoplasia más frecuente del tubo digestivo y la cuarta causa de muerte por neoplasia en Estados Unidos, tanto en el hombre como en la mujer (1). En nuestro país, la tasa de incidencia anual es de 4 por cada 100.000 habitantes (2). No existe tratamiento curativo y la resección quirúrgica no es posible en la mayoría de pacientes debido a la extensión - local o a distancia - del tumor. Por otra parte, la radioterapia y la quimioterapia se han mostrado muy poco efectivas. Menos del 20% de los pacientes afectos sobreviven al primer año después del diagnóstico y sólo el 3% están vivos a los 5 años (3)

Actualmente se reconocen numerosos factores que podrían contribuir al desarrollo de CP. Los factores contribuyentes postulados incluyen edad (es raro antes de los 40), sexo (es más frecuente en varones), exposición ocupacional a carcinógenos, dieta rica en grasas, consumo de carne, pancreatitis hereditaria, raza (es más común en negros) e inmigración desde países con un riesgo elevado (3,4,5). El incremento de la incidencia en Japón se ha relacionado con la adquisición de hábitos alimenticios occidentales. El factor de riesgo más consistente parece ser el tabaquismo (4). El consumo de café podría estar implicado en el desarrollo de CP, aunque esta controvertida su influencia (6). Antes considerado como factor de riesgo, la pancreatitis parece ser debida a y no causa de CP (4). Otros factores como litiasis vesicular, consumo de alcohol, cirugía ulcerosa previa, anemia perniciosa, e irradiación abdominal han sido implicados (4,7,8,9,10). La asociación de una dieta rica en grasas, rica en proteínas y una cirugía gástrica previa en el desarrollo de CP, puede estar relacionada con los niveles altos circulantes de colecistoquinina (CCK), un estimulador potente del crecimiento del páncreas, que ha sido implicado como un potenciador de sustancias carcinógenas en modelos animales (11). El consumo de proteínas de origen vegetal como lentejas, guisantes, judías y frutos secos puede reducir el riesgo de desarrollo de CP (9). Las dietas ricas en frutas proporcionan un ingreso alto de licopeno (un carotenoide con propiedades antioxidantes), compuesto del que se ha especulado que tiene efectos protectores contra el CP. El selenio es otro antioxidante que ha sido relacionado en la protección contra CP (12). No hay datos epidemiológicos suficientes para considerar al alcohol como un carcinógeno pancreático (3,8).

La posible relación entre diabetes y riesgo de CP ha sido ampliamente discutida en la literatura. Resultados de estudios recientes indican que existen "factores diabetógenos" específicos de determinados tumores pancreáticos que directa o indirectamente influencian, por una parte en los tejidos periféricos (creando una mayor resistencia a la insulina) y, por otra, alterando o modificando la secreción pancreática endocrina (13,14).

Alrededor del 95% de los cánceres de páncreas se originan en el páncreas exocrino y se clasifican histológicamente como adenocarcinomas de origen ductal. Aproximadamente 3/4 de los carcinomas ductales de páncreas crecen en la parte proximal. Estos tumores usualmente se diagnostican en un estadío más temprano debido al desarrollo de ictericia obstructiva. Los tumores del cuerpo o cola pancreáticos son a menudo diagnosticados en un estadío más tardío debido a la falta de síntomas(15). Las neoplasias quísticas del páncreas (figuras 2 y 3) también crecen a partir del páncreas exocrino y se clasifican como benignas (cistadenoma seroso), potencialmente malignas (cistadenoma mucinoso) o malignas (cistadenocarcinoma). Estas neoplasias quísticas son mucho menos frecuentes que los carcinomas ductales, tienden a ocurrir en mujeres y se pueden encontrar en toda la glándula (16,17).

El CP metastatiza de forma agresiva y en la gran mayoría de los casos presenta diseminación en el momento del diagnóstico. Aproximadamente el 90% de los tumores tienen invasión perineural, un 70-80% diseminación linfática, un 50% invasión venosa, y un 20-25% afectación duodenal. El hígado, el peritoneo y los ganglios linfáticos regionales son las estructuras más comúnmente afectadas (17). Entre un 20-40% de CP tienen carcinomas sincrónicos in situ e hiperplasia ductal. Hiperplasia ductal, cambios nodulares y alteraciones en la función endocrina del páncreas pueden preceder a la aparición de tumores malignos (15,18,19).

Los síntomas tempranos del CP incluyen entre otros: anorexia, pérdida de peso, dolor abdominal y náusea. Desafortunadamente, la inespecificidad de estos síntomas a menudo contribuye a retrasar el diagnóstico. Solamente se desarrollan síntomas específicos después de la invasión u obstrucción de una estructura vecina. Debido a que la mayoría de los carcinomas de páncreas se localizan en la cabeza pancreática, la obstrucción del árbol biliar, con la ictericia resultante, es la forma de presentación más característica. La ictericia es progresiva y a menudo se asocia con prurito. El dolor se considera un síntoma común en el paciente con CP. Suele ser silente, de localización epigástrica, a menudo irradiado hacia la espalda, empeora en la posición supina y se alivia inclinándose hacia adelante. El dolor puede ser causado por la invasión tumoral del plexo esplácnico y del retroperitoneo, o por la oclusión del conducto pancreático. Aunque la existencia de un dolor intratable está frecuentemente asociado a CP, rara vez ocurre como manifestación temprana (21). La obstrucción duodenal con náuseas y vómitos, usualmente es una manifestación tardía del CP. Ocasionalmente algún paciente puede debutar con pancreatitis (22).

El examen físico detecta una masa abdominal en el 24-28% de los pacientes, edema maleolar en 17%, fiebre en un 16%, distensión abdominal en el 12%, vesícula biliar palpable (signo de Courvoisier asociado con cáncer de cabeza de páncreas) en 10% y tromboflebitis (síndrome de Trousseau) en 10% (23,24). Las náuseas y los vómitos se asocian más frecuentemente con la presencia de metástasis hepáticas. La media de pérdida de peso es de 12 kg, siendo mayor en los pacientes con tumores no resecables o con metástasis hepáticas. La falta de ingesta de calorías es uno de los factores que más contribuye a la pérdida de peso. Los tumores localizados en el cuerpo o en la cola producen más pérdida de peso que los localizados en la cabeza. La mayoría de los pacientes tienen una duración de síntomas inferior a los dos meses. La diabetes está presente en el 33% de los pacientes con cáncer avanzado, pero aproximadamente un 15% de los pacientes puede presentar diabetes de novo poco tiempo antes del diagnóstico de CP (13,14).

El adenocarcinoma de páncreas ha sido descrito como una causa rara de pancreatitis o de abscesos pancreáticos, con una prevalencia total de pancreatitis aguda en el 13% de los casos (21,24). Entre el 2 y el 24% de los pacientes con pancreatitis crónica tienen CP (25).

En el momento del diagnóstico sólo el 15% de los tumores están localizados en la glándula pancreática, en un 25% aparece invasión loco-regional y en el 60% restante existe invasión local asociada a presencia de metástasis a distancia. El diagnóstico tardío contribuye, de forma significativa, al mal pronóstico del CP. Además, cuando existe la sospecha clínica de CP, el diagnóstico no siempre es fácil.

La pronta evaluación del paciente con ictericia, sin embargo, ofrece la oportunidad de un diagnóstico temprano. Cualquier paciente con ictericia debe ser sometido a una técnica de diagnóstico por imagen, bien sea ecografía o tomografía axial computarizada (TAC). Ambos test pueden confirmar la naturaleza obstructiva de la ictericia, mostrando dilatación de los conductos intra y extrahepáticos. La TAC se considera generalmente más efectiva para valorar el nivel de obstrucción, demostrando la presencia de una masa pancreática (figura 4) y detectando la presencia de metástasis hepáticas o invasión vascular local (26). La Resonancia Magnética Nuclear (RMN) no tiene, aparentemente, ventajas sobre la TAC en la evaluación del CP.

Tanto la ecografía como la TAC permiten la punción-aspiración percutánea (PAAF) de cualquier masa pancreática y la obtención de un material que posibilita un diagnóstico histológico definitivo en una proporción importante de estos pacientes (27). En casos de cáncer avanzado, la confirmación histológica preoperatoria de la enfermedad puede evitar una laparotomía innecesaria. Estudios recientes utilizando técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la detección de mutaciones en el gen K-ras, demuestran que la sensibilidad diagnóstica de la PAAF de masas pancreáticas puede incrementarse hasta un 80% con una especificidad del 100% (28,29).

La angiografía con inyección arterial en el tronco celiaco y en la arteria mesentérica superior con estudio en la fase venosa, proporciona la mejor demostración de la anatomía vascular y la afectación u oclusión de grandes vasos. También la arteriografía puede detectar posibles variaciones anatómicas que pueden modificar el manejo operatorio (30,31). La invasión local de los vasos viscerales adyacentes contraindica la resección.

La endoscopia con ultrasonidos (ecografía endoscópica) es una técnica relativamente nueva, mínimamente invasiva. Su principal utilidad es detectar pequeñas lesiones pancreáticas (<2cm) y la afectación linfática y vascular (26). La experiencia con esta técnica, que es dependiente del operador, es limitada y no puede ser utilizada de forma generalizada.

Las localizaciones más comunes de diseminación a distancia en CP son las metástasis hepáticas e implantes peritoneales. Cuando la diseminación a distancia está presente, la supervivencia es tan limitada que está indicado un manejo conservador. Las metástasis peritoneales y en el epiplon usualmente tienen 1 o 2 mm de diámetro y se detectan únicamente por visualización directa. Cuando la laparoscopia diagnóstica se utiliza en pacientes antes de la intervención quirúrgica se ha descrito que, hasta un 40% de los pacientes que no mostraban afectación extrapan-creática en base a la TAC, presentaban pequeñas metástasis hepáticas o implantes peritoneales que contraindican la resección (32). Adicionalmente durante la laparoscopia se puede realizar un lavado de la cavidad peritoneal y el estudio citológico de la muestra obtenida. La información obtenida del estadiaje preoperatorio de los pacientes con CP, es la base para la planificación del tratamiento para cada paciente.

Se han propuesto una amplia variedad de marcadores séricos tumorales con fines diagnósticos y de seguimiento en pacientes con CP. El más extensamente estudiado ha sido el CA 19-9. Este test serológico, que está ampliamente disponible, no es específico para CP, debido a que se encuentra elevado en otros carcinomas digestivos. Además, los niveles de CA 19-9 frecuentemente son normales en estadíos iniciales del CP y por lo tanto no se considera como técnica de screening. Encontrar niveles altos de CA 19-9 nos puede servir para poder diferenciar condiciones benignas de malignas. Después de la resección, la determinación de los niveles de CA 19-9 puede ser útil como valor pronóstico y como marcador de seguimiento del paciente (3).

Se ha publicado que la elastasa inmunoreactiva sería más sensible que el CA 19-9 para el CP localizado en la cabeza del páncreas, mientras que el CA 19-9 lo sería en aquellos tumores que se localizan en el cuerpo-cola pancreático (33). Parece que las concentraciones de elastasa podrían estar elevadas en estadíos iniciales del CP, mientras que los niveles séricos de CA 19-9 están elevados en estadíos más tardíos. El papel clínico de algunos de estos marcadores necesita ser examinado exhaustivamente antes de que su uso sea recomendado de forma más amplia.

8.- Tratamiento

Sólo un 17% de los pacientes diagnosticados de CP están vivos después del primer año del diagnóstico. La tasa de supervivencia a los 5 años de los pacientes que tienen tumores menores de 2 cm de diámetro y que puedan ser resecados, es de aproximadamente 30-37%. La resecabilidad del tumor disminuye conforme los niveles de CA 19-9 se incrementan, siendo sólo un 6.8% de los pacientes que tienen niveles superiores a 1.000 U/ml los que se pueden someter a resección quirúrgica. Los pacientes no tratados tienen una media de supervivencia de 3 a 4 meses. Desafortunadamente, los programas de tratamiento actuales para el CP avanzado son generalmente inefectivos y raramente resultan en remisión o en curación de la enfermedad. Los esquemas terapéuticos disponibles incluyen cirugía, quimioterapia, radioterapia postoperatoria, o combinaciones de éstos.

La resección quirúrgica del CP permanece como la mejor opción terapéutica aunque pocos pacientes logran su curación. Los tumores no resecables predominan, convirtiendo la mayoría de los procedimientos en paliativos. Sólo alrededor de un 10% de los tumores de cabeza de páncreas son resecables y potencialmente curables en el momento de la cirugía. De éstos, la tasa de supervivencia a los 3 y a los 5 años es de solamente el 15% y 4% respectivamente. La tasa de supervivencia para los tumores del cuerpo o de la cola es mucho menor.

La resección pancreático-duodenal permanece como la intervención más comúnmente realizada para el tratamiento de los pacientes con CP con intención curativa. Se acepta que la pancreatectomía total no ofrece ninguna ventaja sobre la resección de la cabeza pancreática en términos de mortalidad relacionada al tumor, mientras que añade morbi-mortalidad quirúrgica.

Los estudios efectuados con líneas tumorales pancreáticas humanas presentan una alta resistencia a los fármacos. El agente más estudiado es el 5-FU con una tasa de respuesta de alrededor de un 20% (34). La combinación más frecuente es FAM (5-FU, adriamicina, mitomicina) y SMF (streptomicina, mitomicina, 5-FU). FAM logra una paliación en el 30-40% de los casos, pero no tiene efecto en la supervivencia (34).

Una nueva clase de agentes terapéuticos, los modificadores de la respuesta biológica, han sido utilizados en pacientes con tumores gastrointestinales avanzados (35). La combinación de interferón gamma recombinante y de factor de necrosis tumoral humano se utilizó en el tratamiento de 5 pacientes con CP; sólo un caso presentó respuesta y ésta fue parcial.

Debido a la respuesta a la manipulación hormonal de CP en modelos animales, se han realizado varios estudios prospectivos, randomizados, utilizando terapia antihormonal en pacientes con CP no resecable. El uso de tamoxifen (36), estramustine (37) y análogos de LHRH (38) no han mostrado una actividad terapéutica significativa en el control del CP humano.

También se han ensayado anticuerpos monoclonales como alternativa terapéutica. Recientemente, en un estudio multicéntrico realizado en Alemania utilizando MoAb BW 494/32 en pacientes con CP avanzado, sólo en 1 de los 29 pacientes (3%) se consiguió una remisión parcial, 9 (31%) tuvieron enfermedad estable por unos pocos meses (39).

Considerando los efectos estimuladores de la CCK en el CP experimental, Abbruzzese utilizó un antagonista del receptor de la CCK altamente específico (MK-329) en 18 pacientes con CP avanzado. A la dosis utilizada y sin conocer el estatus de los receptores de CCK en los pacientes tratados, el estudio no demostró tener ningún efecto beneficioso en la progresión del tumor, el dolor o el estado nutricional (40).

Aunque el CP se considera como un tumor radioresistente, la radiación puede paliar los síntomas locales de la enfermedad avanzada. La dosis que se puede dar por radiación externa es usualmente demasiado baja para controlar un tumor voluminoso no resecable. Esto ha llevado a diferentes instituciones a intentar otros medios, como son radiación intraoperatoria o utilizar diferentes agentes radiobiológicos, como los neutrones. Debido a que la radiación sola no ha demostrado beneficios significativos, la mayoría de los estudios actuales utilizan un abordaje combinado (40).

Poco éxito se ha conseguido con el tratamiento quirúrgico y radioterapéutico convencional, aunque se están desarrollando innovaciones en estos métodos terapéuticos. Los agentes citotóxicos convencionales parecen tener muy poco beneficio, y es probable que sea necesaria una mejor comprensión de la biología de la carcinogénesis pancreática para definir objetivos terapéuticos apropiados.

En nuestra opinión, todos los pacientes en los que se sospeche un CP de región periampular debe efectuarse una exploración para la posible resección del tumor. Es importante conocer la existencia de carcinomas periampulares, duodeno periampular, ampolla de Vater y colédoco distal, que producen síntomas casi idénticos a los del cáncer de cabeza de páncreas, y que teniendo un origen diferente, la indicación operatoria para el tratamiento oncológico curativo es la misma que las resecciones hechas en el tratamiento del cáncer de la cabeza del páncreas, con la diferencia que se registran una supervivencia a largo plazo más favorable (41).

El tratamiento quirúrgico del CP debe realizarse por un equipo de cirujanos que traten el CP con cierta frecuencia y estén familiarizados con los procedimientos a realizar así como con las indicaciones diversas de acuerdo al caso, aspirando realizar una resección pancreática con una mortalidad operatoria global de menos del 8%.

Dentro de la estrategia quirúrgica que seguimos en el Servicio de Cirugía Oncológica Digestiva en el Instituto Oncológico Nacional ION Solca de Guayaquil, observamos cuidadosamente:

1. Tamaño y localización de la lesión tumoral primaria.

2. Invasión de estructuras contiguas como vena porta, vena mesentérica superior.

3. Evidencia de metástasis regionales linfáticas o peritoneales.

Después de la exploración antes mencionada, realizamos una biopsia de la lesión primaria y/o de cualquier ganglio linfático o zona sospechosa evidente, dando más importancia al estudio por congelación, cuando no poseemos el diagnóstico histológico preoperatorio, obtenido por punción del tumor mediante un procedimiento radioguiado (27). La biopsia la realizamos: a) con bisturí, de la lesión en la superficie del páncreas; b) por punción de la tumoración, de preferencia a través del duodeno; c) citología de un aspirado obtenido directamente de la lesión. Es controversial aún la utilidad, precisión y riesgo que comporta una biopsia pancreática. La precisión es de aproximadamente un 85% con una incidencia de un 15% de falsos negativos. Tiene una morbilidad del 5% y una mortalidad de menos del 1% (41). Durante la realización de la biopsia se debe evitar comprometer los vasos y el conducto pancreático.

De acuerdo a nuestra experiencia, consideramos que es preferible una confirmación histológica del diagnóstico, pero no es esencial en pacientes con tumores pequeños, potencialmente curables, lo antes mencionado coincide con el manejo quirúrgico realizado en la Cleveland Clinic (41), así como en el Departamento de Cirugía Oncológica Digestiva del Instituto Gustavo Roussy de París (42).

Después de realizar la evaluación in situ del tumor, de su alcance regional y confirmar la extirpabilidad de la lesión, los procedimientos utilizados por nosotros son:

Duodenopancreatectomía cefálica (DPC): procedimiento conocido como operación de Whipple (43), quien la describió en 1935 para el cáncer de la ampolla de Vater, es hoy en día, en nuestra opinión, la técnica quirúrgica que más se acerca a la curabilidad del paciente, siempre que su diagnóstico haya sido precoz y que el paciente esté dentro del grupo de tumores resecables. Este procedimiento ha sido usado universalmente, obteniéndose, lastimosamente, resultados desalentadores en todas partes, USA, Europa y Asia (42). Se reporta, en general, una mortalidad operatoria del 8% y una sobrevida a los 5 años de alrededor del 11%, con un altísimo porcentaje de hallazgos transoperatorios que transforman en irresecables pacientes que preoperatoriamente parecían curables. Debemos insistir que los resultados de las lesiones ampulares, peripancreáticas y duodenales son bastante mejores en relación al cáncer de cabeza de páncreas. Cabe mencionar que una de las controversias de la pancreatectomía es el manejo del páncreas distal. En el Instituto de Oncología (Solca) de Guayaquil, preferimos realizar una invaginación del asa yeyunal sobre el cuerpo pancreático, lo que nos permite evitar casi en un 100% el derrame de líquido pancreático. Además la técnica es segura y más sencilla de realizar. Otra modificación que hacemos es una anastomosis latero-lateral entre las asas yeyunales aferente y eferente, de modo que evitamos que el jugo pancreático y la bilis suban al estómago produciendo ocasionalmente regurgitación.: procedimiento conocido como operación de Whipple (43), quien la describió en 1935 para el cáncer de la ampolla de Vater, es hoy en día, en nuestra opinión, la técnica quirúrgica que más se acerca a la curabilidad del paciente, siempre que su diagnóstico haya sido precoz y que el paciente esté dentro del grupo de tumores resecables. Este procedimiento ha sido usado universalmente, obteniéndose, lastimosamente, resultados desalentadores en todas partes, USA, Europa y Asia (42). Se reporta, en general, una mortalidad operatoria del 8% y una sobrevida a los 5 años de alrededor del 11%, con un altísimo porcentaje de hallazgos transoperatorios que transforman en irresecables pacientes que preoperatoriamente parecían curables. Debemos insistir que los resultados de las lesiones ampulares, peripancreáticas y duodenales son bastante mejores en relación al cáncer de cabeza de páncreas. Cabe mencionar que una de las controversias de la pancreatectomía es el manejo del páncreas distal. En el Instituto de Oncología (Solca) de Guayaquil, preferimos realizar una invaginación del asa yeyunal sobre el cuerpo pancreático, lo que nos permite evitar casi en un 100% el derrame de líquido pancreático. Además la técnica es segura y más sencilla de realizar. Otra modificación que hacemos es una anastomosis latero-lateral entre las asas yeyunales aferente y eferente, de modo que evitamos que el jugo pancreático y la bilis suban al estómago produciendo ocasionalmente regurgitación.

Intervención paliativa: Cuando queda en evidencia la irresecabilidad del cáncer de cabeza de páncreas, consideramos que siempre es útil la derivación biliar y digestiva. Habitualmente sugerimos realizar ambas, pero puede realizarse sólo una de ellas de acuerdo a las circunstancias de cada caso. Para la derivación biliar, utilizamos la alternativa más factible: colecistoduodeno anastomosis, colédocoduodeno anastomosis, colecisto o colédocoyeyuno anastomosis. La derivación permitirá la disminución de la presión en la vía biliar y el alivio de la ictericia, lo que mejora el estado general del paciente, más aún si podemos viabilizar la vía digestiva. Cuando queda en evidencia la irresecabilidad del cáncer de cabeza de páncreas, consideramos que siempre es útil la derivación biliar y digestiva. Habitualmente sugerimos realizar ambas, pero puede realizarse sólo una de ellas de acuerdo a las circunstancias de cada caso. Para la derivación biliar, utilizamos la alternativa más factible: colecistoduodeno anastomosis, colédocoduodeno anastomosis, colecisto o colédocoyeyuno anastomosis. La derivación permitirá la disminución de la presión en la vía biliar y el alivio de la ictericia, lo que mejora el estado general del paciente, más aún si podemos viabilizar la vía digestiva.

Actualmente existe la tendencia de grupos de cirujanos hacia técnicas conservadoras, argumentando menor mortalidad operatoria con una sobrevida parecida a quienes fueron tratados con una resección pancreática. Si bien somos conscientes de la morbilidad de la DPC, consideramos que es la mejor alternativa hasta este momento para los pacientes con cáncer de cabeza de páncreas diagnosticados precozmente.

Pancreatectomía distal: Cuando se logra diagnosticar precozmente una lesión oncológica distal, la resección puede resultar curativa, pero lo usual es lo contrario y el cáncer de la cola de páncreas está casi siempre muy avanzado, infiltrando órganos vecinos y elementos vasculares importantes, siendo así imposible su resección. En estos casos, tratamos siempre de documentar el diagnóstico con una biopsia y cerramos el abdomen. Cuando se logra diagnosticar precozmente una lesión oncológica distal, la resección puede resultar curativa, pero lo usual es lo contrario y el cáncer de la cola de páncreas está casi siempre muy avanzado, infiltrando órganos vecinos y elementos vasculares importantes, siendo así imposible su resección. En estos casos, tratamos siempre de documentar el diagnóstico con una biopsia y cerramos el abdomen.

9.- Bibliografía

1. Silverberg E, Lubera JA. Cancer statistics, 1989. Ca-A Cancer Journal for Clinicians 1989; 39: 3-20.

2. Cáncer en Quito. Registro Nacional de Tumores. Anuario 1993.

3. Warshaw AL, Fernández del Castillo C. Pancreatic carcinoma. N Eng J Med 1992; 326:455-65.

4. Farrow DC, Davis S. Risk of Pancreatic Cancer in relation to medical history and the use of tobacco, alcohol and coffee. Int J Cancer 1990; 45:816-20.

5. Fontham ETH, Correa P. Epidemiology of pancreatic cancer. Surg Clin North Am 1989; 69:551-67.

6. La Vecchia C, Farraroni M, Negri E, D’Avanzo B, Decarli A, Levi F, Franceschi F. Coffee consumption and digestive tract cancers. Cancer Res 1989; 49:1049-51.

7. Borch K, Kullman E, Hallhagen S, Ledin T, Ihse I. Increased incidence of pancreatic neoplasm in pernicious anemia. World J Surg 1988; 12:866-70.

8. Bouchardy C, Clavel F, La Vecchia C, Raymond L, Boyle P. Alcohol, beer and cancer of the pancreas. Int J Cancer 1990; 45:842-6.

9. Mills PK, Beeson WL, Abbey DE, Fraser GE, Phillips RL. Dietary habits and past medical history as related to fatal pancreas cancer risk among adventist. Cancer 1988; 61:2578-85.

10. Rokkas T, Palmer TJ, Sladen GE. Tumours of the pancreas as a sequel to abdominal irradiation. Postgrad Med J 1989; 65:493-6.

11. Howatson AG, Carter DC. Pancreatic carcinogenesis enhancement by cholecystokinin in the hamster-nitrosamine model. British J Cancer 1985; 5:107-14.

12. Burney PGJ, Comstock GW, Morris SJ. Serologic precursors of cancer serum: micronutrients and the subsequent risk of pancreatic cancer. Am J Clin Nutr 1989; 49:895-900.

13. Larson J, Permet J. Relationship between Pancreatic Cancer and Diabetes. Int J Pancreatol 1994; 16:82-4.

14. Del Favero G, Basso D, Fogar P, Panozzo MP, Meggiato T, Ferrara C, D’Angeli F, Brigato L, Plebani M. Alterations of Serum Pancreatic Hormones in Pancreatic Cancer Patients. Int J Pancreatol 1994; 16:84-6.

15. Cubilla AL, Fitzgerald PJ. Cancer of the exocrine pancreas: the pathologic aspects. CA Cancer J Clin 1985; 35:12-8.

16. Talamini MA, Pitt H, Hruban R, Boitnott J, Coleman J, Cameron J. Spectrum of Cystic Tumors of the Pancreas. Am J Surg 1992; 163:117-24.

17. Warshaw A, Compton C, Lewandrowski K, Cardenosa G, Mueller P. Cystic Tumors of the Pancreas. Ann Surg 1990; 212:432-45.

18. Nakao A, Ichihara T, Nonami T, Harada A, Koshiwawa T, Nakashima N, Nagura H, Takagi H. Clinicohistopathologic and inmunohistochemical studies of intrapancreatic development of carcinoma of the head of the pancreas. Ann Surg 1989; 209:181-7.

19. Pour PM, Bell RH. Alterations of pancreatic endocrine cell patterns and their secretions during pancreatic carcinogenesis in the hamster model. Cancer Res 1989; 49:6396-400.

20. Meyer RJ. Pancreatic Cancer. En: Principles of Internal Medicine. Twelfth edition. New York: McGraw-Hill, 1991;1383-6.

21. Lin A, Feller ER. Pancreatic carcinoma as a cause of unexplained pancreatitis. Report of 10 cases. Ann Intern Med 1990; 113:166-7.

22. Coutsoftides T, Macdonald J, Shibata HR. Carcinoma of the pancreas and periampullary region: a 41 year-experience. Ann Surg 1977; 186:730-3.

23. Lee YT, Williams M. Clinical and laboratory findings of carcinoma  of the pancreas and periampullary structures. J Surg Oncol 1984; 25:1-7.

24. Greemberg RE, Bank S, Stark B. Adenocarcinoma of the pancreas producing pancreatitis and pancreatic abscess. Pancreas 1990; 5:108-13.

25. Shemesh E, Czerniak A, Nass S, Klein E. Role of endoscopic retrograde cholangiopancreatography in differentiating pancreatic cancer coexisting with chronic pancreatitis. Cancer 1990; 65:893-6.

26. Rösch T, Braig C, Gain T, Feverbach S, Sienert JR, Schusdziarri U, Classen M. Staging pancreatic and ampullary carcinoma by endoscopic ultrasonography: comparison with conventional sonography, computed tomography, and angiography. Gastroenterology 1992; 102:188-99.

27. Martínez A, Velasco M, Cáceres J. Fine-needle biopsy of the pancreas using real-time ultrasonography. Gastrointes Radiol 1984; 9:231-4.

28. Villanueva A, Reyes G, Cuatrecasas M, Lerma E, Farré A, Lluis F, Capellá G. Detection of c-K-ras mutations in fine-needle aspirates of pancreatic masses. Gastroenterology In press.

29. Shibata D, Almoguera C, Forrester K, Dunitz J, Martin SE, Cosgrove M, Perucho M, Arnhelm N. Detection of c-K-ras mutations in fine niddle aspirates from human pancreatic cancer. Cancer Res 1990; 50:1279-83.

30. Mackie CR, Noble HG, Cooper MJ, Collins P, Block G, Moosa R. Prospective evaluation of angiography in the diagnosis and management of patients suspectec of having pancreatic cancer. Ann Surg 1979; 189:11-7.

31. Dooley WC, Cameron JL, Pitt HA, Lillemoe KD, Yue NC, Vendrex AC. Is preoperative angiography useful in patiens with periampulary tumors? Ann Surg 1990; 211:649-55.

32. Watanabe M, Takotori Y, Ueki K, Umekana Y, Yoshida H, Kobotake T, Hipakawa H, Fukomoto S, Shimada Y. Pancreatic biopsy under visual control in conjunction with laparoscopy for diagnosis of pancreatic cancer. Endoscopy 1989; 29:105-7.

33. Basso D, Panozzo MP, Fabris C, Meggiato T, Faggian D, Fogar P, Scalon P, Del Favero G, Plebani M, Burlina A, et al. Does serum CAR-3 play a role in pancreatic cancer diagnosis? Oncology 1991; 48:22-5.

34. Matsuno S, Hisano H, Kobari M, Akaishi S. Growth-inhibitory effects on combination chemotherapy for human pancreatic cancer cell lines. Cancer 1990: 66:2369-74.

35. Abbruzzese JL, Levin B, Ajani JA, Faintuch JS, Saks S, Pat YZ, Edwards C, Ende K, Gutterman JU. Phase I trial of recombinant interferon and recombinant human tumor necrosis factor in patients with advanced gastrointestinal cancer. Cancer Res 1989; 49:5057-61.

36. Taylor OM, McMahon MJ, Benson EA. Does Tamoxifen influence survival in pancreatic cancer? A randomized controlled clinical trial. Digestion 1989; 43:176A.

37. Andren-Sandberg A, Berg PL. Estramustine versus no treatment in exocrine pancreatic cancer. A randomized study. Digestion 1989; 43:125A.

38. Sperti C, Catalini S, Petrin P. Treatment of nonresectable pancreatic cancer with LHRH agonist. Preliminary results. Digestion 1989; 43:173A.

39. Büchler MR, Klapdor KH, Muhrer P, Malfertheimer P, Friess H, Lorenz B, Schulz G, Bosslet K, Beger H. The German multicentric phase I-III trial of monoclonal antibody treatment in advanced pancreatic cancer. Digestion 1988; 40:72A.

40. Abbruzzese JL, Gholson CF, Daugherty K, Larson E, Dubron R, Berlin R, Levin B. A pilot clinical trial of the cholecistokinin receptor antagonist MK-329 in patient with advanced pancreatic cancer. Pancreas 1992; 7:165-71.

41. Hermann E. Cirugía biliar y pancreática 1996.

42. Baumel H, Hugier M. Indications des exeresis du cancer pancreatique. Diplome universitarie cancerologie. Univ. Paris, Inst. Gustave Roussy 1997.

43. Whipple OA, Parson, Mullins CR. Treatment of carcinoma of ampolla of Vater. Ann Surg 1935,102, 763.