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EDITORIAL
USO DE ANTICUERPOS EN EL MANEJO DE LA SEPSIS
Leonardo Pazmiño Narváez, MD
La sepsis es un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
que se desarrolla frente a una infección, usualmente
bacteriana. Incluye un espectro de situaciones clínicas que se
inicia en una infección y se extiende a través de bacteriemia,
respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), sepsis, sepsis severa,
shock séptico, síndrome de disfunción multiorgánica (MODS).
Conforme el espectro progresa la mortalidad asociada incrementa1
A pesar de introducción de antibióticos más potentes y
tecnología más sofisticada de soporte vital en las Unidades de
Terapia Intensiva, la mortalidad reportada se encuentra entre el
30% al 65%2-3-4-5
El conocimiento del proceso fisiopatológico de la sepsis ha
crecido considerablemente en las dos últimas décadas, lo que
nos ha permitido incursionar en una serie de áreas, tratando de
esta manera disminuir
el impacto en la mortalidad.
La endotoxina, un componente lipopolisacarido de la pared
bacteriana de los gérmenes gram-negativos7 es uno de
los elementos que inicia de la sepsis.
La endotoxina inicia el síndrome por estimular
directamente los fagocitos mononucleares (monocitos y macrófagos)
y produciendo una variedad de factores bioactivos que incluyen
entre otros a: metabolitos del ácido araquidónico como
prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de las plaquetas
(PAF)8-9 citoquinas proinflamatorias como TNF e IL-110
y anti-inflamatorios que producen los síntomas-signos y
disfunción de órganos que caracterizan a la sepsis11
De acuerdo a esta concepción se ha considerado que si se
bloquea la producción de endotoxina, la formación de
citoquinas, o sus receptores se puede reducir las
manifestaciones de la sepsis y en consecuencia su mortalidad.
Esto ha conducido a múltiples estudios experimientales y clínicos
en los últimos años12-13-14-15-16-17
Los trabajos iniciales fueron dirigidos a neutralizar los
efectos de la endotoxina. Estudios clínicos utilizando
anticuerpos anti-endotoxina (antisuero J5) en el tratamiento de
pacientes con sepsis18 y la profilaxis de pacientes
quirúrgicos de alto riesgo de desarrollar sepsis19 redujeron
la incidencia de shock séptico. Otros estudios clínicos con
antisueros policlonales o inmunoglobulinas no demostraron
beneficios en la supervivencia20-21-22 La
variabilidad en la bioactividad del suero inmune, la toxicidad
moderada, altos costos y la preocupación con el peligro de
transmisión de enfermedades limita esta terapia.
En un esfuerzo para sobreponer estas limitaciones con el
suero inmune, se desarrollaron terapia anti-endotoxina más
específica con la producción de anticuerpos monoclonales
E523-24 y HA-1a25. Mucho de los estudios con E5 inicialmente no
demostraron beneficiso, excepto en un subgrupo identificado
retrospectivamente de pacientes con infección por
gram-negativos y sin shock refractario23, hallazgos
no confirmados en un segundo estudio que buscaba confirmar los
resultados26. En estudios randomizados de la HA-1ª
también fallo en mejorar la supervivencia de pacientes con
sepsis por gram-negativos. Aunque los autores reportaron una
disminución significativa de la mortalidad en un subgrupo de
pacientes, los resultados fueron analizados por la FDA
utilizando un plan analítico revisado concluyendo que sólo
producía beneficios marginales un subgrupo de pacientes y no
mejoraba la supervivencia significativamente en los pacientes
con bacteriemia por gram-negativos27-28.
Un segundo estudio fue terminado después de que una
monitorización interina revelara una mortalidad más alta en
los pacientes que recibieron HA1A. Finalmente el producto fue
retirado del mercado.
Las citoquinas son péptidos que funcionan como mediadores
que regulan la amplitud y la duración de la respuesta
inflamatoria del huésped29. Algunas citoquinas han
sido implicadas en la fisiopatología de la sepsis, de las
cuales dos citoquinas TNF-a e IL-1b, desempeñan un rol
importante, por lo cual se ha considerado estrategias
diferentespara bloquear su efecto, que incluye: anticuerpos
contra las citoquinas, receptores solubles para ligar las
citoquinas y anticuerpos contra los receptores celulares30.
Fisher y cols31
en estudio clínico no demostró mayor supervivencia a los 28 días
en pacientes sépticos después de administrar anticuerpos
contra TNF. Estudios en fase III, parciales, demostraron una
tendencia a incrementar la supervivencia32 en
pacientes con sepsis y shock, sin beneficio en los pacientes sin
shock y pueden tener mayor mortalidad. Estudios de meta análisis
demuestran que puede haber incremento de la letalidad33.
Un estudio clínico en la fase II comparando el efecto de
inmunoglobulina –receptor-soluble TNF o placebo, no
demostraron beneficios con dosis bajas; sin embargo los
pacientes con dosis altas de TNF-receptor-soluble tenían peor
pronóstico clínico que los que recibían placebo34-35
Recientemente en Opal y col37 concluyen que el
IL-1ra no tiene
efecto clínico en el paciente séptico.
Receptor soluble recombinante de IL-1 están en estudio38.
Sin embargo su utilidad no ha sido claramente demostrada37-38.Los
resultados anteriores nos hacen considerar que el uso de
anticuerpos en el manejo de la sepsis tiene al momento actual
serias limitaciones. Los costos probablemente no permitirían un
uso profiláctico generalizado, además la falta de eficacia y
efectos adversos en casos menos severos limitan su uso.
Otros mediadores como factor de activación plaquetaria[PAF]39
eicosanoides40 (prostaglandina, tromboxano,
leucotrienos), activación del sistema del complemento,
quininas, coagulación41 y otros mediadores
moleculares42 no se incluyen en esta estrategia de
manera que no se obtiene una cobertura completa.
Se requiere mucho cuidado para aceptar lo que parece lógico,
esto es que el bloqueo de la endotoxina, o sus mediadores seria
beneficiosos para la sepsis, más aún si se considera que la
activación del sistema inmune intenta controlar el proceso
infeccioso. No obstante puede ser prematuro concluir que la
terapia con anticuerpos puede ser inútil. Puede que estemos en
los incisos de investigaciones que nos permitan controlar en un
futuro cercano la gran mortalidad de la sepsis. Se requiere
estudios adicionales, que utilicen nuevas estrategias como la
combinación de tratamientos, o el bloqueo secuencial de
cascadas. Mientras llega ese día el tratamiento adecuado de la
sepsis incluye una identificación precoz y erradicación del
foco infeccioso, antibiótico terapia empírica oportuna y
adecuaday un soporte fisiológico a la disfunción de órganos y
sistemas43.
Dr. Leonardo Pazmiño N.
Jefe de La Unidad de Terapia Intensiva Hospital Eugenio
Espejo, Coordinador del Postgrado
Correspondencias y separatas:
Dr. Leonardo Pazmiño N.
Jefe de La Unidad de
Terapia Intensiva Hospital Eugenio espejo,
Coordinador del Postgrado
Medicina Crítica y Terapia Intensiva Universidad
Central
Quito-Ecuador E-mail:
Ipazmino@ecnet.ec
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